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甲磺酸阿帕替尼片说明书

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图1.Ⅲ期研究中两组生存期(OS,月)的疗效对比分析(FAS集)

另外一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的Ⅱ期临床研究同样以二线化疗失败的晚期胃癌患者为受试对象,共入组141例受试者,其中安慰剂组48例、850mg qd组47例、425mg bid组46例,28天为一个周期,主要终点指标为无进展生存期。结果:850mg qd组患者的中位无进展生存期为3.7个月,425mg bid组患者为3.2个月,与安慰剂组相比差异均有统计学意义(P<0.0001)。两试验组患者的中位生存期、客观缓解率均高于安慰剂组。表4列出了主要有效性数据。

表4. Ⅱ期临床研究的主要有效性结果(FAS集) 指标

无进展生存期(PFS)

中位数(mPFS,月) HR(95% CI) 总生存期(OS)

中位数(mOS,月) HR(95% CI) 客观缓解率(CR+PR) 临床获益率(CR+PR+SD)

4.8

0.513 (0.319, 0.826)

6.38% 51.06%

0 10.42%

3.7

0.232 (0.133, 0.406)

2.5

850 mg,qd组(N=47)

1.4 安慰剂组(N=48)

注:FAS:全分析集;mOS:中位总生存期;mPFS:中位无进展生存期;CR:完全缓解;PR:部分缓

解;SD:疾病稳定。

【药理毒理】

药理作用

作用机制:本品为一种小分子血管内皮细胞生长因子受体2(VEGFR-2)酪氨酸激酶抑制剂,可抑制肿瘤血管生成。动物研究表明本品可明显抑制多种小鼠肿瘤模型的肿瘤生长。

毒理研究

长期毒性:大鼠26周长期毒性研究(5,15,50 mg/kg/天)显示本品无毒性反应剂量为5 mg/kg(雌鼠)和15 mg/kg(雄鼠)。毒性反应剂量为15 mg/kg(雌鼠)和50 mg/kg(雄鼠)。毒性反应包括雌性大鼠白细胞升高及提前出现早期慢性进行性肾病样的形态学改变;雌雄大鼠红系改变、切齿断裂、耗食量下降及肝肾功能的轻度改变,除切齿的改变未能完全恢复外,其它改变在停药后基本恢复;犬39周长期毒性研究(20,60,120mg/kg/天)显示,仅20 mg/kg 1 条雄性犬精子生成障碍,其它均未见药物相关性的变化,恢复期也未见异常改变,剂量≤20 mg/kg 为安全剂量。

遗传毒性:鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验、小鼠骨髓微核试验显示本品无遗传毒性。

生殖毒性:SD大鼠于妊娠第6~15天灌胃给予本品16mg/kg/天,有一定程度的胚胎-胎仔毒性,可使胎鼠骨骼发育延迟并有致畸效应,但无母体毒性。对胚胎-胎仔无毒性作用的剂量为4 mg/kg。

本品尚未进行致癌性研究。 【药代动力学】

本品在36例健康受试者和52例转移性实体瘤患者进行了不同剂量单次和多次给药的药代动力学研究。

吸收:

健康受试者单次空腹口服250 mg,500 mg和750 mg后,在体内吸收较快,原形药血浆浓度平均达峰时间约为 1.7~2.3 h;消除较慢,平均消除半衰期为7.9~9.4 h。在 250 mg 和500 mg 剂量组,原形药物血浆暴露量与剂量成正比例,750 mg 剂量组原形药的暴露量未见进一步增加。未见明显性别差异。具体各药代动力学参数见表5。

表5.健康受试者单次空腹口服250 mg、500 mg和750 mg阿帕替尼片的药代动力学参数

剂量

n

Cmax (ng/ml)

Tmax (h)

AUC0-∞ (ng·h/ml)

t1/2 (h)

250mg 12 500mg 12 750mg 12

656±375 785±342

1.7±0.9 4222±2262 7.88±3.13 2.2±1.1 6414±2946 9.38±3.80

1025±422 2.3±1.0 8281±2628 9.03±3.92

转移性实体瘤患者餐后单次空腹口服500 mg,750 mg和850 mg后,吸收略有延迟,原形药物血浆浓度平均达峰时间约为3.9~5.1 h,平均消除半衰期为8.5~9.0 h。在500 mg 和750 mg 剂量组,原形药物血浆暴露量(AUC和Cmax)与剂量成正比例,但850 mg 剂量组原形药暴露量水平增加比例低于剂量增加比例。各药代动力学参数见表6。

表6.转移性实体瘤患者单次空腹口服500 mg、750 mg和850 mg阿帕替尼后的药代动力学分析

剂量 500mg 750mg 850mg

n 12 9 9

Cmax (ng/ml) 840±604 1122±591

Tmax (h) 3.92±1.55 2.78±0.63

AUC0-48 (ng·h/ml) 6226±4155 9895±5536

t1/2 (h) 8.46±2.49 9.07±1.29

2528±2468 5.11±3.44 22304±14688 8.99±2.06

在11例转移性实体肿瘤患者考察了750mg/日多次给药的药代动力学特征。结果表明在连续给药期间(56 天),受试者体内未发生药物蓄积现象。

在转移性实体瘤患者(n=9,男性6名,女性3名)中考察了进食对阿帕替尼吸收的影响,对受试者餐前1 h与餐后0.5 h单次口服750 mg/日吸收的差异进行比较。结果表明进食与服药顺序对Tmax、Cmax、 AUC和t1/2均无显著影响。

在转移性实体瘤患者单次口服给药的研究中观察到850mg剂量组不同性别受试者阿帕替尼及其代谢产物M1暴露水平(Cmax和AUC)存在统计学差异,其中女性AUC比男性的高1.96倍,Cmax高3.57倍。由于样本量较小(男性5例,女性4例),尚难对这种差别作出结论。

年龄、体重对阿帕替尼的药代动力学特征无显著影响,因此临床使用时不需根据上述因素对剂量进行调整。

剂量水平与暴露水平相关性:

转移性实体瘤患者单次给药的药代动力学研究中,阿帕替尼的暴露水平随着口服给药剂量增加而增加,但不呈剂量比例关系。

不同瘤种

在Ⅱ期研究中分别考察了在晚期结直肠癌患者(n=40)和晚期胃癌患者(n=12)的药代动力学特征。晚期结直肠癌患者与同等剂量下健康受试者药代参数相似,而胃癌患者吸收延迟,暴露水平更低。晚期胃癌患者对原发病灶的手术治疗(如胃大部切除术)以及整体的体质状况可能会影响药物的溶解和吸收。

分布:

健康受试者单次空腹口服250 mg,500 mg和750 mg甲磺酸阿帕替尼片后,平均表观分布容积为929~2165L。用超滤法测得阿帕替尼血浆浓度在200ng/ml时的血浆蛋白结合率>86%。

代谢:

体外代谢酶研究表明阿帕替尼主要由CYP3A4代谢,其次经CYP2D6、CYP2C9和CYP2E1代谢。在人体阿帕替尼主要经肝脏代谢,主要代谢途径为E -3-羟基化、Z-3-羟基化、25-N-氧化、N-去烷基化、16-羟基化、双羟基化及E-3-羟基化后O-葡萄糖醛酸结合。

健康受试者单次口服750 mg后,血浆中除原形外共检测到23个代谢产物,包括17个Ⅰ相代谢产物和6个Ⅱ相代谢产物,其中E-3-羟基阿帕替尼-O-葡萄糖醛酸结合物为循环中最主要的代谢产物,其浓度高于原形药物,经检测没有明显的酪氨酸激酶抑制活性。其它主要代谢物浓度均低于原形药物。

排泄:

健康受试者单次口服750 mg本品96小时后,检测到阿帕替尼及其主要代谢产物经粪和尿累积排泄量约为服药剂量的77%,其中经粪便的排泄量为剂量的69.8%,高于尿中的排泄量(7.02%),因此判断阿帕替尼口服给药后主要随粪便排泄。粪样中主要以原形排泄(59.0%)。尿样中主要以代谢物形式排泄,原形几乎检测不到。

特殊人群

尚未针对特殊人群如肝肾功能不全人群进行药代动力学研究。 【贮藏】

遮光、密封,25℃以下保存。 【包装】

PVC铝塑泡罩板包装。10片/板,1板/袋/盒。

【有效期】

24个月。 【执行标准】 【批准文号】

甲磺酸阿帕替尼片说明书

图1.Ⅲ期研究中两组生存期(OS,月)的疗效对比分析(FAS集)另外一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的Ⅱ期临床研究同样以二线化疗失败的晚期胃癌患者为受试对象,共入组141例受试者,其中安慰剂组48例、850mgqd组47例、425mgbid组46例,28天为一个周期,主要终点指标为无进展生存期。结果:850mgqd组患者的中位无进展
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