心肌缺血和心肌梗死药物治疗

心肌缺血和心肌梗死药物治疗——ＡＣＣ２００５最新临床试验结果与评论 上海第二医科大学附属瑞金医院心脏科 施仲伟

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同历年的ＡＣＣ大会一样，冠心病仍然是２００５年会议中的热点内容。有关心肌缺血和心肌梗死的专题，共收到稿件８２８篇（不包括列入冠脉造影和介入治疗专题的９０３篇），在会议中进行口头或书面交流２９７篇。其中，涉及冠心病药物治疗的多项重要临床试验的结果在本次大会上公布，特别引人关注。这些试验可以分成两大类，即冠心病的一级预防和急性心肌梗死的治疗。现将几项特别重要的试验介绍如下，并略加评论。

冠心病药物一级预防的临床试验

一、妇女健康研究（ＷＨＳ）

１． 小剂量阿司匹林一级预防试验

该项试验主要评价长期小剂量阿司匹林治疗在女性人群中的心血管病一级预防效果。３９８７６例４５岁以上的女性医务工作者被随机分入阿司匹林组（１９９３４例，隔日服用阿司匹林１００ ｍｇ）或安慰剂组（１９９４２例）。结果显示，在平均１０．１年的随访期间，阿司匹林组和安慰剂组发生主要心血管病终点事件者分别有４７７例和５２２例。阿司匹林组心梗发生率和心血管病死亡率与安慰剂组相似，脑卒中发生率显著降低，主要得益于缺血性脑卒中发生率的显著降低。阿司匹林组的短暂性脑缺血发作（ＴＩＡ）也显著减少，但胃肠道大出血（需要输血）显著增多。

亚组分析显示，６５岁以上、不吸烟或已经戒烟的妇女服用阿司匹林后主要心血管病终点事件发生率显著降低，但是目前正在吸烟女性反而增高。

有专家指出，在过去的男性医师健康研究中，采用阿司匹林进行一级预防使心梗的发生率显著降低，但是脑卒中的发生率有增高倾向，与这次妇女健康研究的结果正好相反。为什么阿司匹林的一级预防效果会出现性别的差异，目前还无法解释。此外，阿司匹林对于６５岁以上的妇女以及不吸烟妇女亚组有显著一级预防效果，是该项试验的主要亮点。

２． 维生素Ｅ一级预防试验

妇女健康研究是一项２×２析因分析设计的研究，３９８７６例４５岁以上的女性医务工作者除分组进行评价阿司匹林疗效的试验之外，还随机分入维生素Ｅ组（１９９３７例，隔日服用维生素Ｅ ６００ ＩＵ）或安慰剂组（１９９３９例），目的是评价长期维生素Ｅ治疗的心血管病一级预防效果。

结果显示，在平均１０．１年的随访期间，维生素Ｅ组和安慰剂组分别有４８２例和

５１７例患者发生主要心血管病终点事件（ＲＲ＝０．９３，Ｐ＝０．２６）。维生素Ｅ组的心梗发生率和脑卒中发生率均与安慰剂组相似，心血管病死亡率显著降低（ＲＲ＝０．７６，Ｐ＝０．０３），但总死亡率没有差异（ＲＲ １．０４，Ｐ＝０．５３）。两组间的不良反应事件发生率（包括胃肠道出血）没有显著差异。

近年来一些研究已经表明，长期服用维生素Ｅ并没有心血管病二级预防的效益。妇女健康研究的这一结果提示，维生素Ｅ很可能也没有心血管病一级预防效果。

二、英国－斯堪的纳维亚心脏转归试验（ＡＳＣＯＴ）：降压部分

ＡＳＣＯＴ试验也是一项按照析因分析设计的研究，他汀类药物治疗部分的结果早已报道。降压部分的研究目的是在胆固醇水平相对较低的高血压患者中，评价新的降压药物钙通道阻滞剂（可加用ＡＣＥ抑制剂）是否优于老药β受体阻滞剂（可加用利尿剂），能否更多减少冠心病事件。１９２５７例患者随机分入氨氯地平组（９６３９例，５ ｍｇ／ｄ，可增加剂量，并可加用培哚普利４ ｍｇ／ｄ）或阿替洛尔组（９６１８例，５０ ｍｇ／ｄ，可增加剂量，并可加用苄氟噻嗪１．２５ ｍｇ／ｄ），降压目标是＜１４０／９０ ｍｍＨｇ。初步结果显示，在平均５．４年治疗期间，与阿替洛尔／苄氟噻嗪组相比，氨氯地平／培哚普利组主要终点事件（非致死性心梗或心血管病死亡）有所减少（ＲＲ＝０．９０，Ｐ＝０．１２），一些次要终点事件的发生率显著降低。总死亡率降低１４％（Ｐ＝０．００５），冠心病事件减少１４％（Ｐ＝０．００４８），脑卒中减少２３％（Ｐ＝０．００７），心血管病死亡率降低２４％（Ｐ＝０．００１７）。此外，新发生糖尿病的患者相对减少３２％（Ｐ＜０．０００１）。两组的严重不良反应事件发生率没有显著差异。

多数专家认为，高血压治疗的效益主要来自于血压降低本身。例如在ＡＬＬＨＡＴ试验中，以利尿剂氯噻酮、钙通道阻滞剂氨氯地平或ＡＣＥ抑制剂赖诺普利为基础的三种治疗方案，在降低主要心血管病事件或总死亡率方面没有显著差异。但是也有一些证据提示，不同降压药物（或方案）的治疗效益并不完全相同。ＡＳＣＯＴ试验结果似乎支持后一种观点。在ＡＳＣＯＴ试验中，“新药”组患者的多项次要终点事件发生率（包括总死亡率）显著低于“老药”组，似乎不能完全用收缩压降低程度的微小差别（分别为１３５．５ ｍｍＨｇ 和１３６．３ ｍｍＨｇ）来解释。当然，还有一种可能是，“老药”组使用的主要药物阿替洛尔缺乏心血管保护作用。

三、治疗达新标研究（ＴＮＴ）

ＴＮＴ研究的目的是在稳定性心脏病患者中，评价将低密度脂蛋白胆固醇（ＬＤＬ－Ｃ）降到远低于目前指南所推荐水平（１００ ｍｇ／ｄｌ）时的治疗效益。１０００３例患者随机分入阿托伐他汀大剂量组（８０ ｍｇ／ｄ，４９９５例）或小剂量组（１０ ｍｇ／ｄ，５００６例），平均治疗４．９年，两组的ＬＤＬ－Ｃ治疗新目标分别是７５ ｍｇ／ｄｌ和１００ ｍｇ／ｄｌ，实际达到的平均值分别为７７ ｍｇ／ｄｌ和１０１ ｍｇ／ｄｌ。

结果显示，大剂量组主要心血管病事件发生率显著低于小剂量组（减少２２％，Ｐ＜０．００１），其中非致死性心梗（减少２２％，Ｐ＝０．００４）和脑卒中（减少２５％，Ｐ＝０．０２）的发生率显著降低，心血管病死亡率也有降低趋势（减少２０％，Ｐ＝０．０９）。大剂量组的几项次要终点如脑血管病事件、心力衰竭住院率等也显著降低，两组总死亡率没有差别（Ｐ＝０．９２）。大剂量组发生肝脏转氨酶增高的患者显著增多（１．２％对０．２％，Ｐ＜０．００１），但两组肌酸激酶升高、肌痛或横纹肌溶解的发生率没有差异。

ＴＮＴ研究首次显示，在稳定性心脏病患者中，通过长期强化他汀类药物治疗使ＬＤＬ－Ｃ降到远低于１００ ｍｇ／ｄｌ以下时，能够比常规他汀类药物治疗更多地减少主要心血管病事件。但是，强化治疗组的肝脏损害发生率增高。另外，总死亡率未能降低的原因值得探讨。因此，对于大多数慢性稳定性心脏病患者，目前还不能推荐长期强化的他汀类药物治疗。