科学技术进步奖公示内容
一、项目名称：结直肠癌的病因、机制及抗肿瘤新靶点的研究 二、提名单位：河北省卫生健康委员会 三、项目简介：
（一）项目所属科学技术领域
本项目是应用基础研究，属于临床医学中普通外科学、肿瘤病因学及肿瘤治疗学领域。
结直肠癌发病率高、病死率高，严重威胁国民健康。本研究对结直肠癌进行深入系统研究，探寻其病因，阐明其分子机制，筛选有效药物及作用靶点，对于提高结直肠癌防治、诊疗效果具有重要意义。
（二）主要内容
本研究围绕结直肠癌的病因、分子机制及治疗展开了系统全面的研究。采用国际先进技术方法，从宏观到微观，从临床到基础，从患者、动物、细胞、分子等多个层面进行了深入研究，获得多项创新性发现：
1. 在结直肠癌病因研究方面，从环境因素入手，发现患者居住地、年龄及饮食构成影响结直肠癌发病及临床特征。从遗传因素入手，筛选并验证了与结直肠癌患病风险、肿瘤分化有关的基因多态性位点ICAM-1 K469 E。
2. 在分子机制研究方面，从结直肠癌缺乏平滑肌细胞（VSMCs）的特征入手，发现结直肠癌细胞通过旁分泌方式诱导VSMCs线粒体途径凋亡；报道了肿瘤高表达lncRNA TUG1在VSMCs迁移中的作用；系统研究血管平滑肌细胞标志蛋白SM22在人结直肠癌中表达、对自噬功能的调节及其低表达的表观遗传学机制及通路。
3. 在结直肠癌的治疗方面，验证了内源性抗癌分子TRAIL对结直肠癌的治疗价值；报道了中药提取物旋覆花内酯（ABL）的抗肿瘤作用及协同增强Celecoxib抑癌作用的功能，并找到了其作用靶点及机制。
（三）项目特点
本研究基础与临床紧密结合，系统全面、全方位进行探索，研究技术方法合理、先进，并且具有显著的地域特点及区域针对性及指导性。为阐明结直肠癌的发生进展机制提供了新的思路，为结直肠癌的预防、诊断和治疗提供了一定的理论基础，具有良好的应用前景。
（四）推广应用情况
本研究具有良好的临床应用价值，目前已在5家医院应用。本研究对结直肠癌发病的环境及遗传因素的研究，可用于预防宣教及早期筛查，有利于结直肠癌的预防及早期诊断；明确ABL的抗肿瘤作用、靶点及机制，为抗肿瘤新药研发奠定了基础，具有良好的应用前景及社会效益。
四、全部完成人及技术贡献（公示内容包括姓名、排名、技术职称、工作单位、对本项目技术创造性贡献、曾获科学技术奖励情况）：
主要完成人情况 排名 1 姓名 技术职称 工作单位 河北医科大学第四医院 对本项目技术创造性贡献 负责项目的总体设计，组织项目研究工作的实施，参与实验数据的分析和资料整理，参与撰写论文1、2、3、4、5、6、7、8、9、10。 负责结直肠癌标本的采集、制作，研究SM22在结直肠癌中的表达、功能及其低表达的表观遗传学机制及上游通路，参与实验数据的分析和资料整理，参与撰写论文2、3、5、6、8、9。 研究SM22在结直肠癌中的表达、功能及与细胞自噬的关系，数据分析，参与撰写论文4、5。 发现肿瘤高表达长链非编码RNA TUG1与EZH2形成复合物介导的α-actin赖氨酸甲基化，促进血管平滑肌细胞的迁移，数据分析，参与撰写论文4。 研究SM22低表达的表观遗传学机制及上游通路，数据整理统计分析，参与撰写论文2。 参与ABL的抗肿瘤作用及协同增强COX-2抑制剂Celecoxib抗癌功能的作用及机制研究，参与撰写论文6、7。 曾获奖情况 河北省科技进步三等奖（第一完成人） 主任医师、李秉慧 教授 2 刘亚彬 主治医师 河北医科大学第四医院 无 3 谢肖立 助理研究员 河北医科大学第二医院 无 4 陈荣 助理研究员 河北医科大学第二医院 无 5 孔德贤 主治医师 河北医科大学第四医院 河北医科大学第二医院 无 河北省医学科技奖一等奖（第一完成人） 6
刘彬 副教授 五、主要完成单位及创新推广贡献、应用情况及效益情况： 1. 主要完成单位及创新推广贡献
河北医科大学第四医院作为项目的主研单位，医院从立项开始就始终给予全面支持，在人力、物力、财力等各个方面均提供了系统保障。课题参研人员均具
有丰富的临床和科研经验，保证研究完成的质量。河北医科大学第四医院实验室完善，为研究的实施提供了充分的设备和技术保障，使项目开展期间出现的问题均得到及时解决，从而保证了项目圆满成功的完成。自2014年起应用该研究中发现的结直肠癌环境因素，对结直肠癌患者及高危人群进行健康宣教，倡导健康饮食结构和生活方式，倡导高危人群进行定期检查，提高了人们对结直肠癌的预防意识。
河北医科大学第二医院作为项目的协作单位，在项目实施及论文撰写期间给予全面支持，积极支持科研工作向前推进，培养提高研究人员的研究能力及论文写作能力，保证研究完成的质量。积极解决项目完成期间出现的问题，保证项目顺利完成。自2015年起借鉴了该研究中发现的结直肠癌环境因素，对判定为结直肠癌高危的门诊患者开展结肠镜筛查，提高了结直肠癌早癌及癌前病变检出率，取得了很好的社会效益。
2. 应用情况及效益情况
我国结直肠癌发病率高、病死率高，严重威胁国民健康。本研究围绕结直肠癌的病因、肿瘤发生发展机制及治疗，从多个层面展开系统深入的研究，为结直肠癌的预防、诊断、预后和治疗提供了一定的理论基础，具有良好的应用前景。
本研究对于结直肠癌发病的环境因素及遗传因素的分析研究，应用于结直肠癌预防及早期筛查，对于提高结直肠癌的早期诊断率具有重要价值；筛选结直肠癌患病高危饮食习惯，进行宣教预防，有利于降低结直肠癌发病率。
本研究以TRAIL对血小板诱导的结直肠癌转移的影响为切入点，探寻TRAIL抑制肿瘤转移的机制，为更好地发挥TRAIL的抗肿瘤作用提供新思路。对ABL抗肿瘤机制进行系统深入的研究，证实ABL可作为Celecoxib的协同增效剂，增强Celecoxib的抗肿瘤效应，对于降低结直肠癌化疗不良反应，提高疗效具有重要价值。明确了ABL体内的作用机制、作用靶点和作用途径，为结直肠癌化疗新药研发奠定了基础，并可最终实现临床转化，应用于该疾病的治疗。
自2015年起，本研究已在5家医院开展应用。研究中发现的结直肠癌环境因素，被应用于筛选结直肠癌高危门诊患者，在临床工作中对其进行健康宣教，倡导健康饮食结构和生活方式，建议高危人群进行肠镜筛查，提高了人们对结直肠癌的预防意识，提高了结直肠癌早癌及癌前病变检出率，节约了医疗成本；同时根据儿童结直肠癌特点，为结直肠癌高危如有家族性腺瘤息肉家族史的患者进行健康宣教，倡导健康饮食和生活方式，提高了人们对结直肠疾病癌变的防范意识。研究中发现的抗炎中药对于结直肠癌的治疗作用，被应用于临床，结直肠癌患者的辅助用药中加入抗炎药物，对于缓解患者症状，减轻痛苦有一定作用，取得了
很好的经济效益和社会效益。
六、主要知识产权和标准规范等目录：
序号 1 论文名称 通讯 作者 第一 作者 发表刊物 年卷页码 2019, 47(2): 962–972 发表时间 2018/12/02 TRAIL inhibits platelet-induced 李秉慧 吴丽莎 Journal of colorectal cancer cell invasion International Medical Research 2 Downregulation of SM22 alpha protein 李秉慧 刘亚彬 Oncology Letters. by hypermethylation of its promoter in colorectal cancer 3 Human colorectal cancer cells induce 韩梅、李巍伟 Oncotarget vascular smooth muscle cell apoptosis 李秉慧 in an exocrine manner 4 EZH2-mediated alpha-actin 韩梅 陈荣 Gene methylation needs lncRNA TUG1, and promotes the cortex cytoskeleton formation in VSMCs 5 Reduced expression of SM22 is 韩梅、谢肖立 Pathology correlated with low autophagy activity 李秉慧 Research and in human colorectal cancer Practice 6 Acetylbritannilactone suppresses 李秉方新梅 Oncology Reports growth via upregulation of 慧、韩kruppel-like transcription factor 4 梅 expression in HT-29 colorectal cancer cells 7 Celecoxib and acetylbritannilactone 韩梅 刘彬 Cell Death and interact synergistically to suppress Disease breast cancer cell growth via COX-2-dependent and -independent mechanisms 8 Polymorphisms of the ICAM-1 exon 6 李秉慧 王青雷 Journal of (E469K) are associated with Experimental differentiation of colorectal cancer Clinical Cancer Research 9 华北地区结直肠癌发病风险与基质李秉慧 刘亚彬 中华实验外科杂金属蛋白酶-9 表达及基因多态性的志 相关性 10 河北省城乡地区348例结直肠癌患者李秉慧 李青科 中国老年学杂志 病例资料分析 2018, 15(5): 2018/02/21 7675-7680, 2017, 8(37): 62049-62056 2017, 616: 52–57 2017/06/27 2017/03/23 2013, 209(4): 237–243 2013/02/06 2011, 26(5): 1181-1187. 2011/07/04 2011, 2(7): e185 2011/07/28 2009, 28:139 2009/10/13 2017, 34(1): 14-16 2010,30(22): 3263-3264 2017/01/04 2010/11 七、完成人合作关系说明及完成人合作关系情况汇总（要简要叙述在项目中的合作经历，包括合作时间、方式及共同产出，并提供相关佐证材料来证明是真实合作，严禁拼凑报奖）：
完成人合作关系说明 2014年1月-2019年8月，完成人李秉慧（1）、刘亚彬（2）、陈荣（4）、孔德贤（5）共同参与国家自然科学基金面上项目（81372150）：“大肠癌SM22表达下调的机制及在NF-κB激活中的意义”。2018年2月，完成人李秉慧（1）、刘亚彬（2）、孔德贤（5）合著论文1篇；2017年6月，完成人李秉慧（1）、刘亚彬（2）合著论文1篇；2017年3月，完成人谢肖立（3）、陈荣（4）合著论文1篇；2017年1月，完成人李秉慧（1）、刘亚彬（2）合著论文1篇。 2011年1月-2013年12月，完成人李秉慧（1）、刘亚彬（2）、谢肖立（3）共同参与河北省自然科学基金项目（C2011206146）：“以COX-2为靶标的天然活性单体抗肿瘤机制研究”。2013年2月，完成人李秉慧（1）、刘亚彬（2）、谢肖立（3）合著论文1篇；2011年7月，完成人李秉慧（1）、刘彬（6）合著论文1篇。 2009年1月-2011年12月，完成人李秉慧(1)、刘亚彬(2)、刘彬(6)共同参与国家自然科学基金面上项目（30973820）：“大花旋覆花内酯衍生物抗肿瘤机制研究”。2011年7月，完成人李秉慧（1）、刘亚彬（2）、刘彬（6）合著论文1篇；2009年10月，完成人李秉慧（1）、刘亚彬（2）、刘彬（6）合著论文1篇。 完成人合作关系情况汇总表 序号 1 2 3 4 5 合作方式 论文合著 论文合著 论文合著 论文合著 论文合著 合作者/ 合作时间 合作成果 项目排名 刘亚彬/2、孔德贤/5、2014/01-2018/02 Downregulation of SM22 alpha protein by 李秉慧/1 hypermethylation of its promoter in colorectal cancer 刘亚彬/2、李秉慧/1 2014/01-2017/06 Human colorectal cancer cells induce vascular smooth muscle cell apoptosis in an exocrine manner 陈荣/4、谢肖立/3 2014/01-2017/06 EZH2-mediated alpha-actin methylation needs lncRNA TUG1, and promotes the cortex cytoskeleton formation in VSMCs 谢肖立/3、刘亚彬/2、2011/01-2013/02 Reduced expression of SM22 is correlated with low 李秉慧/1 autophagy activity in human colorectal cancer 刘彬/6、刘亚彬/2、2009/01-2011/07 Acetylbritannilactone suppresses growth via 李秉慧/1 upregulation of kruppel-like transcription factor 4 expression in HT-29 colorectal cancer cells 刘彬/6、李秉慧/1 2009/01-2011/07 Celecoxib and acetylbritannilactone interact synergistically to suppress breast cancer cell growth via COX-2-dependent and -independent mechanisms 李秉慧/1、刘彬/6、 2009/01-2009/10 Polymorphisms of the ICAM-1 exon 6 (E469K) are 刘亚彬/2 associated with differentiation of colorectal cancer 刘亚彬/2、李秉慧/1 2014/01-2017/01 华北地区结直肠癌发病风险与基质金属蛋白酶-9 表达及基因多态性的相关性 6 7 8 论文合著 论文合著 论文合著
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