《β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家
共识》要点
一、概述
革兰阴性菌是我国细菌感染性疾病最常见的病原体。近年来，革兰阴性菌对β-内酰胺类抗生素的耐药性不断增加，最重要的耐药机制是细菌产生各种β-内酰胺酶。β-内酰胺酶抑制剂能够抑制大部分β-内酰胺酶，恢复β-内酰胺类抗生素的抗菌活性。因此，β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂在临床抗感染中的地位不断提升，已成为临床治疗多种耐药细菌感染的重要选择。目前我国临床使用的β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂的种类和规格繁多，临床医师对该类合剂的特点了解不够，临床不合理使用问题较突出。
二、主要β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂
β-内酰胺酶是由细菌产生的能水解β-内酰胺类抗生素的一大类酶。最主要的分类方法有根据β-内酰胺酶的底物、生化特性及是否被酶抑制剂所抑制的功能分类法（Bush分类法），将β-内酰胺酶分为青霉素酶、广谱酶、超广谱β-内酰胺酶、头孢菌素酶和碳青霉烯酶等；根据β-内酰胺酶末端的氨基酸序列特征的分子生物学分类法（Ambler分类法），将β-内酰胺酶分为丝氨酸酶和金属酶。
β-内酰胺酶抑制剂能够抑制细菌产生的大部分β-内酰胺酶，常与β-内酰胺类抗生素抗生素联合使用，能使抗生素中的β-内酰胺环免遭水解，保护β-内酰胺类抗生素的抗菌作用。临床上常用的β-内酰胺酶抑制剂主要有：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦，三者均含有β-内酰胺环结构，为不可逆竞争性抑制剂。
三、主要β-内酰胺酶的流行情况
四、主要β-内酰胺酶的检测及耐药表型
1. 超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）的检测：
2. 头孢菌素酶（AmpC酶）的检测：
3. 碳青霉烯酶的检测：
五、β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂的组成原则
⑴ β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的药代动力学特征基本吻合。
⑵ β-内酰胺类抗生素与酶抑制剂组方后毒理学试验表明合剂与单药相比
毒性未显著增加，并且临床研究结果显示联合后不良反应无明显增加。
⑶ 母体和酶抑制剂均需适当剂量。
目前国内临床上应用的主要β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂包括：⑴阿莫西林/克拉维酸（针剂5:1，口服4:1或2:1）；⑵替卡西林/克拉维酸（15:1）；⑶氨苄西林/舒巴坦（2:1）；⑷头孢哌酮/舒巴坦（2:1或1:1）；⑸哌拉西林/他唑巴坦（8:1）。
六、主要β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂抑制剂合剂特点
主要β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂共同特点：⑴除舒巴坦对不动杆菌属有很强抗菌活性外，其他β-内酰胺酶抑制剂仅具有微弱的抗菌作用；⑵β-内酰胺酶抑制剂对多数质粒介导的β-内酰胺酶抑制剂有较强抑制作用，与阿莫西林、氨苄西林、哌拉西林、替卡西林、头孢哌酮等联合后可保护上述抗生素不被细菌产生的灭活酶水解；⑶β-内酰胺酶抑制剂不增强与其配伍药物对敏感细菌或非产β-内酰胺酶的耐药细菌的抗菌活性；⑷β-内酰胺酶抑制剂抑制剂合剂的抗菌作用主要取决于其β-内酰胺类抗生素的抗菌谱和抗菌活性；⑸β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂抑制剂合剂两药的药代动力学性质相近，具协同抗菌作用；⑹两药联合应用后不良反应无明显增加。
5种主要的β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂抑制剂合剂的抗菌活性有一定的差异，表现在：⑴氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸对肠杆菌科细菌抗菌活性总体不如替卡西林/克拉维酸、哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦，尤其对非发酵抗菌活性更弱，但氨苄西林/舒巴坦对不动杆菌有较强抗菌活性；⑵替卡西林/克拉维酸、哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦具有较强的抗假单胞菌活性，但哌拉西林/他唑巴坦对嗜麦芽窄食单胞菌活性低，替卡西林/克拉维酸对不动杆菌活性差；⑶哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦对肠杆菌属细菌抗菌活性强，但产染色体介导的头孢菌素酶的肠杆菌科治疗期间可能因选择出高产AmpC酶菌株而导致耐药发生；⑷氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸可用于敏感革兰阳性菌感染的治疗，但替卡西林/克拉维酸、哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦不作为单纯革兰阳性菌感染的治疗药物，头孢哌酮/舒巴坦对肠球菌无抗菌活性。
七、主要β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂抑制剂合剂临床应用
（一）主要酶抑制剂合剂在常见革兰阴性菌感染治疗中的地位
1. 在鲍曼不动杆菌感染中的作用： 舒巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸等对不动杆菌均有潜在抗菌活性，药敏结果提示敏感时均可使用。
2. 在铜绿假单胞菌属感染中的作用： 具有抗假单胞菌活性的酶复合制剂包括：哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸、头孢哌酮/舒巴坦。临床使用较多的是哌拉西林/他唑巴坦和头孢哌酮/舒巴坦，是铜绿假单胞菌所致感染的重要选择。
3. 在嗜麦芽窄食单胞菌感染中的作用：对于病情较重的患者常需要联合治疗，临床应用的联合治疗方案通常以SMZ-TMP为基础，联合的抗菌药物可以是敏感的β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂抑制剂合剂（国内多用头孢哌酮/舒巴坦）；亦可选用喹诺酮类或替加环素联合β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂抑制剂合剂。
4. 在肠杆菌科细菌感染中的作用： β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂抑制剂合剂对肠杆菌科细菌敏感性良好，有较好的临床疗效的是头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦。
（二）肺炎
1. 社区获得性肺炎： 阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦可以联合大环内酯类作为没有铜绿假单胞菌高危因素的社区获得性肺炎的抗菌治疗方案。阿莫西林/克拉维酸的口服剂型可以做为轻症社区获得性肺炎的初始治疗选择，亦可作为静脉治疗后的序贯治疗。
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