中华消化外科杂志２０２０年７月第１９卷第７期 ＣｈｉｎＪＤｉｇＳｕｒｇ，Ｊｕｌｙ２０２０，Ｖｏｌ．１９，Ｎｏ．７
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·综述·
未来再生外科学：优化脱细胞和再细胞策略构建工程化肝脏
张雷达 夏仁培 张玉君 陈泉余 张宏宇 白莲花
陆军军医大学第一附属医院全军肝胆外科研究所，重庆 ４０００３８通信作者：白莲花，Ｅｍａｉｌ：ｑｑｇ６３＠ｏｕｔｌｏｏｋ．ｃｏｍ
有效治疗方案 【摘要】 。终末期肝病严重威胁人类健康然而，由于肝源短缺导致多数患者无法顺利，肝移植是唯一度过等待移植过程。伴随生物组织工程技术的快速发展，“（脱细胞和再细胞前肝脏，研究者正致力于该项技术的优化）的首选技术”等策略，这为治疗终末期肝病开辟了新思路，已发展为目前构建重要生命器官，以达到最终成功构建。目可移植功能性“新肝脏”的目的。笔者就此技术及其优化策略在再生外科学领域中应用的可行性及面临的挑战进行综述。
【关键词】 组织工程期肝病； ； 血管再生脱细胞技术； 细胞分化； 肝移植； ； ３Ｄ终末培养
基金项目：国家自然科学基金项目（ｃｓｔｃ２０１８ｊｓｃｘ?ｍｓｚｄＸ００１６）；（８１８７３５８６）；军重庆市重点
事医学科技创新项目（ＳＷＨ２０１７ＺＹＬＸ?０３）；陆军军医
大学临床科研重点项目（２０１８ＸＬＣ２００９） ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｃｎ１１５６１０?２０２００５１９?００３６７
Ｆｕｔｕｒｅｎｅｅｒｅｄｉｎｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅｓｕｒｇｉｃａｌｄｉｓｃｉｐｌｉｎｅ：ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎｅｎｇｉ?ｒｅｃｅｌｌｕｌａｒｉｚｅｄｌｉｖｅｒｗｉｔｈｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ
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ＡｒｍｙＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（２０１８ＸＬＣ２００９）
ｏｆ ２％ ～肝脏是人体最大的内脏器官５％，执行约５００种不同功能，，任何因素导致严重肝损伤
占健康个体总体质量的均可危及生命［１－２］公共服务部评估数据显示。美国疾病控制与预防中心和美国卫生与：美国每年约有６９６５１例患者死于
肝脏疾病，每天有２２例终末期肝病患者无法顺利度过等待移植过程，每１０ｍｉｎ有１例患者被列入等待名单，其中包括终末期肝病［３］ 。
化 ［４］终末期肝病是重大疾病，包括急性肝衰竭和慢性肝硬限制了原位肝移植开展。虽然原位肝移植是其最佳治疗方案。随着生物组织工程技术的不断发，但供肝稀缺严重展，通过脱细胞和再细胞策略构建重要生命器官（肝脏、心脏、胰腺、肺、肾脏等）备受关注，这为实现终末期肝病衰竭替代治疗展示了新希望。该技术亦成为目前再生外科学领域新技术研发以实施功能替代的研究热点［５－６］及其优化策略在再生外科学领域中应用的可行性及面临的。笔者就此技术挑战进行综述。
１ 肝脏组织工程与其骨架制备技术
略是指采用健康肝脏脱细胞支架 脱细胞和再细胞肝脏组织工程源于组织工程概念（ｎａｉｖｅｄｅｃｅｌｌｕｌａｒｉｚｅｄ，其策ｌｉｖｅｒｓｃａｆｆｏｌｄ，ｎＤＬＳ）在体外３Ｄ培养体系中诱导形成作为支架材料，再植入种子细胞“类肝样器官”，［７如干细胞等－９］， 等 ［７］该技术发展历程中有构建的部分功能性“类肝组织２个里程碑式实验”成功植入肾脏区域：２０１０。年见图Ｕｙｇｕｎ１。。受此启发，２０１３年Ｙａｇｉ等［１０］将该技术成功应用于人体尺寸的肝脏，将“工程化肝脏”向临床推进。上述开创性研究为脱细胞和再细胞策略优化奠定了实验基础。
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图１ 肝脏脱细胞和再细胞策略 １Ａ：正常肝脏；１Ｂ：采用灌注液从门静脉泵出细胞成分；１Ｃ：肝脏脱细胞后的支架材料（器官骨架）；１Ｄ：从
门静脉接种种子细胞（绿色）；１Ｅ：体外３Ｄ培养诱导“类肝器官”形成早期阶段；１Ｆ：体外３Ｄ培养诱导“类肝器官”形成中期阶段；１Ｇ：体外３Ｄ培养最终诱导“类肝器官”形成可移植工程化“新肝脏”
２ 肝脏脱细胞生物支架材料制备
生物支架材料是指能与组织活体细胞结合并能植入生物体的不同组织，并具备具体替代组织功能材料，包括人工合成（如聚乙二醇等）和天然（如胶原蛋白、脱细胞器官骨架等）支架材料。与人工合成支架比较，脱细胞技术制备的器官支架可较好地保留复杂脉管系统，如肝脏动脉、静脉、胆管等，故该技术成为目前构建重要生命器官的首选技术［１１－１２］。
表明与来自正常肝脏的ｎＤＬＳ内“静止生物微环境”比较，来自再生期肝脏的ｒＤＬＳ更具“活性生物微环境”。３ 肝脏脱细胞生物支架的再细胞策略
种子细胞筛选是ＤＬＳ再细胞策略的关键［１８－１９］。种子细胞是肝脏生物组织工程的重要组成部分。理想的种子细胞除满足拥有肝脏细胞外，还应具备解毒、生物转化、物质代谢、Ａｌｂ合成及释放凝血因子等功能。
２．１ ｎＤＬＳ制备
ｎＤＬＳ制备是指经由理化、生物制剂等方法洗脱离体肝脏内细胞成分，再经灭菌处理获得支架成分。洗脱方法主要有４种［１３］。采用低浓度胰蛋白酶和乙二胺四乙酸外加十二烷基硫酸钠的混合灌注是一种新方法［１４］。胰蛋白酶可特异性去除细胞成分，乙二胺四乙酸可破坏蛋白间联系，将细胞从细胞外基质（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘ，ＥＣＭ）蛋白中分离。理想的肝脏脱细胞支架（ｄｅｃｅｌｌｕｌａｒｉｚｅｄｌｉｖｅｒｓｃａｆｆｏｌｄ，ＤＬＳ）应具备以下特性：（１）有效去除细胞成分和遗传物质。（２）低免疫原性［１５］。（３）完整脉管系统和良好生物机械性能［１６］。需要提示的是：因十二烷基硫酸钠会产生细胞毒性，脱细胞之后须清洗干净支架内残留十二烷基硫酸钠。
３．１ 肝细胞
肝细胞占肝脏细胞群体的６０％～６５％，由于具有干细胞样增殖潜能和肝损伤时的再生能力，因此，其是肝脏组织工程的理想选择之一［２０］。鉴于肝细胞自体来源困难，分离与培养有难度，研究者将研究焦点逐渐转向干细胞［２１］。
３．２ 干细胞
３．２．１ 研究中的干细胞：干细胞是一类具有自我更新和损伤条件下功能分化的多潜能细胞，通常分为胚胎干细胞、成体干细胞（ｓｏｍａｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｓ，ＳＳＣｓ）和诱导多能干细胞。对于肝脏组织工程，这些干细胞各有利弊［２２－２４］。因此，在临床实施之前，需对分化方法仔细推敲和深入研究。
３．２．２ 新型成体干细胞：由于ＳＳＣｓ可以克服胚胎干细胞和诱导多能干细胞引起的伦理和免疫排斥争议，故更适合作为肝脏组织工程的种子细胞［２５］。目前骨髓来源的间充质干细等［２７］报道一种新型肝脏ＳＳＣｓ。研究者采用一种“分层?种植?等待”的独特技术，从哺乳动物（小鼠、大鼠、猪、人类）正常肝脏汇管区分离纯化一种细胞群（ＮＧ２＋细胞）并证明该细胞群具备肝脏干细胞的特性。２０１８年研究者采用二乙基亚硝胺成功诱导和构建的肝硬化小鼠模型转输此细胞群，其研究结果显示：肝脏来源的ＮＧ２＋细胞对硬化肝脏的修复作用明显优于骨髓来源的ＳＳＣｓ［２８］。
４ 脱细胞和再细胞策略构建“类肝样器官”现状和面临的挑战４．１ “类肝样器官”构建
多项研究结果显示：ｎＤＬＳ细胞是否可形成功能性“类器胞是学者们较为认可和研究较多的ＳＳＣｓ［２６］。２０１６年Ｚｈａｎｇ
２．２ ｎＤＬＳ的优化
目前实验获取的ｎＤＬＳ的ＥＣＭ成分处于“静息状态”，缺
乏“生物活性微环境”影响支架和（或）细胞相容性。因此，如何优化ｎＤＬＳ，促进细胞对其的黏附、存活、增殖和功能分化是未来再生外科学器官生物组织工程研究的焦点。２０１８年Ｙａｎｇ等［１７］报道了一个“有趣”的实验，研究者对正常小鼠肝脏施行３０％～５５％的部分切除术，３～５ｄ后采用联合灌注方案制备脱细胞支架，并将此支架称为再生肝脏脱细胞支架（ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅｄｅｃｅｌｌｕｌａｒｉｚｅｄｌｉｖｅｒｓｃａｆｆｏｌｄ，ｒＤＬＳ）。该研究结果显示：与ｎＤＬＳ比较，ｒＤＬＳ的ＥＣＭ微环境中拥有多数肝脏再生所需细胞因子，如肝细胞生长因子、ＴＧＦ、ＩＬ?６，碱性成纤维生长因子、ＶＥＧＦ等，在促进生物相容性和抗凝血效应等方面明显优于ｎＤＬＳ。该研究结果还显示：采用ｒＤＬＳ种子细胞形成的复合物在体内外均比ｎＤＬＳ更易形成“类肝样”器官，这
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官”常取决于种子细胞［２９－３１］。如２０１０年Ｕｙｇｕｎ等［７］通过在等［３２］通过在ｎＤＬＳ上种植肝脏干细胞（ＮＧ２＋细胞）构建的“类肝样器官”和２０１８年Ｙａｎｇ等［１７］通过在ｒＤＬＳ上种植肝脏干细胞（ＮＧ２＋细胞）构建的“类肝样器官”均证实了种子细胞的决定性作用。笔者团队实践结果显示：采用优化的猪ｒＤＬＳ作为支架，将异源种子干细胞种植其中，在３Ｄ培养体系中成功构建的“类肝样器官”（图２），其血流通畅性明显优于ｎＤＬＳ作为支架构建的“类肝样器官”，使优化的脱细胞和再细胞策略向临床迈进了一步。４．２ 面临的问题
ｎＤＬＳ上种植肝细胞构建的“类肝样器官”，２０１８年Ｚｈａｎｇ
５ 小结
由于ＤＬＳ可保留完整的脉管系统和天然ＥＣＭ成分，因此，其比人工合成支架更具优势，将是生物组织工程构建重要生命器官（如肝脏）和尽快迈向临床的未来发展方向。目前研究者已经实现了部分功能的可移植“类肝样器官”，同时Ｙａｎｇ等［１７］采用的大动物（猪）ｒＤＬＳ和异源（大鼠）种子细胞形成的“新肝脏”展示的ｒＤＬＳ“天然生物活性微环境”优于ｎＤＬＳ的“静息微环境”。笔者认为：这些成果可为生物工程化肝脏应用于临床治疗带来希望，但后续还有系列问题需要解决，如胆汁分泌、排泄、血管新生、营养、氧气供应和移植后凝血等。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
４．２．１ 基于ＤＬＳ：尽管脱细胞化技术可较好保留脉管系统，但灌注过程中难免损害肝小叶内部的ＥＣＭ蛋白成分和超微４．２．２ 基于ＤＬＳ的再细胞策略：如何让种子细胞在ＤＬＳ中靶向性驻留、存活和功能分化是学术界面临的难题之一，而如何解决“类肝样器官”中细胞拓扑空间排列将是另一重要４．２．３ 基于ＤＬＳ和种子细胞构建的“类肝样器官”：由于功能判断主要标准之一是胆汁分泌。因此，构建“类肝样器官”要解决的重要问题之一是诱导胆汁分泌，继而考虑其排泄问题，尤其是ＤＬＳ和种子细胞形成的“类肝样器官”移植后的凝血或血流?功能重建问题［３８］。既往的研究结果显示：解决ＤＬＳ和种子细胞形成的“类肝样器官”移植后凝血或血流?功能重建问题的主流策略是进行预血管化处理，在ＤＬＳ中“铺垫”血管内皮细胞和联合肝素固定［３９－４０］。Ｙａｎｇ等［１７］的研究结果显示：将ｒＤＬＳ和成体干细胞复合物植入小鼠体内形成的“类肝样器官”，其血管内皮细胞网络和抗凝血效力明显优于ｎＤＬＳ构建的“类肝样器官”，这表明ｒＤＬＳ的ＥＣＭ微环境较ｎＤＬＳ“再内皮化”更有优势。挑战［３６－３７］。
构象，导致蛋白质变性及构象改变［３３－３５］。
参 考 文 献
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ｔｈｒｏｕｇｈｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆａｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｂｌｅｒｅｃｅｌｌｕｌａｒｉｚｅｄｌｉｖｅｒｇｒａｆｔｕｓｉｎｇｄｅｃｅｌｌｕｌａｒｉｚｅｄｌｉｖｅｒｍａｔｒｉｘ［Ｊ］．ＮａｔＭｅｄ，２０１０，１６（７）：８１４?８２０．ＤＯＩ：１０．１０３８／ｎｍ．２１７０．
注：ＬＭ为左肝中叶；ＬＬ为肝左叶；ＲＭ为右肝中叶；ＲＬ为肝右叶
图２ 猪肝脏脱细胞支架＋异源种子细胞构建仿生“新肝脏” ２Ａ：再生肝脏脱细胞支架的脉管系统铸形图，红色表示动脉系统，绿色
表示门静脉系统，黄色表示胆管系统，蓝色表示下腔静脉；２Ｂ：采用泵灌注方法去除再生期肝脏细胞成分，获取无细胞成分的器官骨架；２Ｃ：猪再生肝脏脱细胞支架和异源性（大鼠）种子细胞复合物体外３Ｄ培养预形成的“新肝脏”
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中华消化外科杂志２０２０年７月第１９卷第７期 ＣｈｉｎＪＤｉｇＳｕｒｇ，Ｊｕｌｙ２０２０，Ｖｏｌ．１９，Ｎｏ．７
［８］ ＫｈａｎｄｅｃｅｌｌｕｌａｒｉｚｅｄＡＡ，ＶｉｓｈｗａｋａｒｍａｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙｆｏｒｗｈｏｌｅｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｒｇａｎＳＫ，ｓｃａｆｆｏｌｄＢａｒｄｉａＡ，ｅｔａｌ．Ｒｅｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｏｆ
ｏｆｎｅｏ?ｏｒｇａｎ［ｕｓｉｎｇｓｔｅｍＪ］．ｃｅｌｌｓ：ＪＡｒｔｉｆａｎｅｍｅｒｇｉｎｇ［９］ ２０１４，１７（４）：２９１?３００．ＭａｏＳＡ，ＧｌｏｒｉｏｓｏＪＭ，ＤＯＩ：Ｎｙｂｅｒｇ１０．１００７ＳＬ．Ｌｉｖｅｒ／ｓ１００４７?０１４?０７８０．
Ｏｒｇａｎｓ，［１０］Ｒｅｓ，２０１４，１６３（４）：３５２?３６２．ＹａｇｉｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＨ，ＦｕｋｕｍｉｔｓｕＫ，ＦｕｋｕｄａＤＯＩ：１０．１０１６ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ［Ｋ，ｅｔ／ｊ．ｔｒｓｌ．２０１４．０１．００５．Ｊ］．Ｔｒａｎｓｌ
ａｐｐｒｏａｃｈ［Ｊ］．ＣｅｌｌｆｏｒｌｉｖｅｒＴｒａｎｓｐｌａｎｔ，２０１３，２２ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ：ａｌ．Ｈｕｍａｎ?ｓｃａｌｅｗｈｏｌｅ?ｏｒｇａｎ
（ａｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅｍｅｄｉｃｉｎｅ［１１］３７２７Ｕｒｉａｒｔｅ／０９６３６８９１２Ｘ６５４９３９．
２）：２３１?２４２．ＤＯＩ：１０．ｉｎｇ：ＪＪ，ＵｈｌＦＥ，ＲｏｌａｎｄｓｓｏｎＥｎｅｓＳＥ，ｌａｒｉｚａｔｉｏｎ［Ｊ］．ａｄｖａｎｃｅｓＣｕｒｒａｎｄｃｈａｌｌｅｎｇｅｓＯｐｉｎＯｒｇａｎｉｎＴｒａｎｓｐｌａｎｔ，２０１８，２３（６）：６７３?６７８．ｌｕｎｇｄｅｃｅｌｌｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎｅｔａｌ．Ｌｕｎｇｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒ?
ａｎｄｒｅｃｅｌｌｕ?［１２］ＤＯＩ：１０．１０９７ＶｅＤｅｐｏｏｆＭＣ，／ＤｅｔａｍｏｒｅＭＯＴ．０００００００００００００５８４．
ＭＳ，ＨｏｐｋｉｎｓＲＡ，ｅｔａｌ．ｈｅａｒｔｄｅｃｅｌｌｕｌａｒｉｚｅｄｖａｌｖｅ［Ｊ］．ｈｅａｒｔＪＴｉｓｓｕｅｖａｌｖｅｓ：ｐｒｏｇｒｅｓｓｔｏｗａｒｄｔｈｅｔｉｓｓｕｅ?ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄＲｅｃｅｌｌｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ
［１３］１０．１１７７Ｅｎｇ，２０１７，８：２０４１７３１４１７７２６３２７．ＤＯＩ：ＹａｎｇｌｉｖｅｒｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎＷ，／２０４１７３１４１７７２６３２７．
ＸｉａＲ，ｍｅｔｈｏｄｓ［Ｊ］．ＺｈａｎｇＹＪ，ｅｔＭｏｌａｌ．Ｄｅｃｅｌｌｕｌａｒｉｚｅｄｌｉｖｅｒｓｃａｆｆｏｌｄｆｏｒ
［１４］１０．１００７Ｇｕｙｅｔｔｅ／Ｂｉｏｌ，２０１８，１５７７：１１?２３．ＤＯＩ：ｍｙｏｃａｒｄｉｕｍＪＰ，７６５１＿２０１７＿５３．
ＣｈａｒｅｓｔｏｎｎａｔｉｖｅＪＭ，ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒＭｉｌｌｓＲＷ，ｍａｔｒｉｘ［Ｊ］．ｅｔａｌ．ＢｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＣｉｒｃＲｅｓ，２０１６，１１８ｈｕｍａｎ
［１５］（１）：５６?７２．Ａｃｕｎｐｉｔｆａｌｌｓ，Ａ，ａｎｄＯｇａｎｅｓｙａｎＤＯＩ：１０．１１６１ｈｕｒｄｌｅｓＲ，ｔｏｏｖｅｒｃｏｍｅ［Ｊ］．Ｕｙｇｕｎ／ＣＩＲＣＲＥＳＡＨＡ．１１５．３０６８７４．
ＢＥ．ＬｉｖｅｒＣｕｒｒｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ：ＴｒａｎｓｐｌａｎｔＲｅｐ，２０１９，６ｐｒｏｍｉｓｅ，
［１６］（２）：１１９?１２６．ＤｉｎｇｌｅｌａｔｅｄＡＭ，ＹａｐＤＯＩ：１０．１００７／ｓ４０４７２?０１９?００２３６?３．
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１００７／Ｊ］．［１７］９６１０?０．
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（收稿日期：２０２０?０５?１９）
张雷达，夏仁培，张玉君，等．未来再生外科学：优化脱细胞和再细胞策略构建工程化肝脏ＤＯＩ：１０．３７６０［Ｊ］．中华消化外科杂志，２０２０，１９（７）：７９５?７９８．Ｚｈａｎｇ／ｃｍａ．ｊ．ｃｎ１１５６１０?２０２００５１９?００３６７．
ｓｕｒｇｉｃａｌＬｅｉｄａ，ｄｅｃｅｌｌｕｌａｒｉｚｅｄｄｉｓｃｉｐｌｉｎｅ：ＸｉａＲｅｎｐｅｉ，ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎＺｈａｎｇｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄＹｕｊｕｎ，ｌｉｖｅｒｅｔａｌ．ｗｉｔｈＦｕｔｕｒｅｉｎｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ１９（７）：７９５?７９８．ａｎｄＤＯＩ：１０．３７６０ｒｅｃｅｌｌｕｌａｒｉｚｅｄ／ｃｍａ．ｊ．ｃｎ１１５６１０?２０２００５１９?００３６７．
ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ［Ｊ］．ＣｈｉｎｏｐｔｉｍｉｚｅｄＪＤｉｇＳｕｒｇ，２０２０，ｓｔｒａｔｅｇｙｏｆ
未来再生外科学：优化脱细胞和再细胞策略构建工程化肝脏 - 图文
