DNA损伤/DNA修复
人类细胞中的DNA每天会受到数以万计的外源性损伤（化学污染、紫外线、电离辐射、烷基化/甲基化等引起）和内源性损伤（碱的氧化、烷基化、水解等引起）。损伤后DNA会发生单链和双链断裂，未修复的DNA损伤会导致细胞衰老、凋亡和恶性肿瘤等等。为了避免此类情况，激发了细胞的DNA损伤反应（DDR）。DNA损伤反应（DDR）能够检测DNA的损伤并介导其修复，包含DNA损伤、细胞周期停滞、DNA复制调控、DNA损伤修复旁路等一系列通路的调控，以维持基因组的稳定性和细胞活力。异常的DNA损伤反应与衰老、癌症和免疫疾病有关。
DNA损伤/DNA修复通路转导过程
当DNA受到外源性或内源性损伤后，会发生单链和双链断裂，DNA损伤反应会被激活。DNA双链断裂激活DNA-PK与ATM/ATR激酶。DNA-PK诱导DNA修复，涉及错配、碱基切除、核苷酸切除修复等多种机制。RPA、Rad51和fanconi贫血蛋白等也可直接用于DNA修复。ATM/ATR激酶经过两个并行级联最终将CyclinB-cdc2复合体失活：1）ATM/ATR激酶激活Chk2激酶，Chk2激酶磷酸化并使失活Cdc25，同时也通过Chk1抑制Cdc25，从而阻止cdc2的激活，快速抑制细胞有丝分裂从G2期进入M期。此外，ATR通过刺激Cdk1抑制激酶Wee1来抑制Cyclinb/Cdk1的激活，防止DNA损伤的细胞进入有丝分裂。2）另一级联反应稍慢，Chk2激酶磷酸化p53，使其从MDM2和MDM4(MdmX)上分离，激活p53下游调节基因，从而抑制CyclinB-cdc2复合体活性或将其从细胞核中排出。p300/PCAF对p53乙酰化可进一步增强其转录能力。同时，p53也可诱导细胞凋亡。
DNA单链断裂后，激活ATR激酶，ATR通过Chk1进一步激活Cdc25A。Cdc25A是一种CDK2激活所需的磷酸酶。CDK2抑制周期素E/A，使有丝分裂无法从G1期进入S期。
DNA损伤/DNA修复信号通路图
*HDAC 名称 Vorinostat Entinostat (MS-275) Panobinostat (LBH589) Trichostatin A Mocetinostat (MGCD0103) Belinostat (PXD101) CAS 149647-78-9 209783-80-2 404950-80-7 58880-19-6 726169-73-9 414864-00-9 细胞 无细胞 无细胞 无细胞 无细胞 无细胞 无细胞 无细胞 无细胞 无细胞 无细胞 靶点 HDAC HDAC1 HDAC3 HDAC HDAC HDAC1 HDAC HDAC1 HDAC2 MC1568 Tubastatin A HCl Givinostat (ITF2357) 852475-26-4 1310693-92-5 732302-99-7 HDAC HDAC6 HD2 HD1B HD1A HDAC CUDC-101 Pracinostat (SB939) PCI-34051 Droxinostat PCI-24781 (Abexinostat) RGFP966 AR-42 Rocilinostat (ACY-1215) 2-丙戊酸钠 1012054-59-9 929016-96-6 950762-95-5 99873-43-5 783355-60-2 1396841-57-8 935881-37-1 1316214-52-4 1069-66-5 无细胞 无细胞 无细胞 EGFR HER2 pan-HDAC HDAC8 HDACs 6 HDACs 8 HDAC1 HDAC3 HDAC HDAC6 HDAC1 CI-994 112522-64-2 HDAC2 HDAC3 HDAC8 PI3Kα HDAC1 HDAC2 CUDC-907 1339928-25-4 PI3Kα和HDAC3 PI3Kα和HDAC10 HDAC IC50 ~10 nM 0.51 μM 1.7 μM 5 nM 1.8 nM 0.15 μM 27 nM 36 nM 47 nM 100 nM 15 nM 10 nM 7.5 nM 16 nM 4.4 nM 2.4 nM 15.7 nM 40-140 nM 10 nM 2.47μM 1.46 μM 0.08μM 30 nM 5 nM 0.9 μM 0.9 μM 1.2 μM >20 μM 19 nM 1.7 nM 5 nM 1.8 nM 2.8 nM 100 nM Ki 7 nM Romidepsin (FK228, Depsipeptide) 128517-07-7 丁酸钠 丁酸钠 姜黄素 156-54-7 156-54-7 458-37-7
姜黄素 RG2833 Scriptaid 丙戊酸 Tasquinimod Crotonoside 软木肟酸 斯普利特麻一辛 4-联苯磺酰氯 小白菊内酯 *ATM/ATR 名称 CAS 458-37-7 1215493-56-3 287383-59-9 99-66-1 254964-60-8 1818-71-9 38937-66-5 5690/3/9 1623-93-4 20554-84-1 无细胞 HDAC HDAC1 HDAC3 HDAC1 HDAC4 FLT3 HDAC3/6 HDAC1 HDAC3 Sir2p 100 nM 60 nM 50 nM 0.4 mM 0.25 μM 0.3 μM 60 μM 细胞 靶点 p110α p110γ IC50 4 nM 5 nM 7 nM 75 nM 6 nM 21 nM 12.9 nM 6.3 nM 13 nM 3 nM 16 nM 150 nM 0.25 nM Ki 2.2 nM 26 nM EC50 28 nM 35 nM 118 nM BEZ235 915019-65-7 无细胞 p110δ p110β mTOR(p70S6K) 3T3TopBP1-ER 细胞 ATR KU-55933 (ATM Kinase Inhibitor) KU-60019 VE-821 Wortmannin 587871-26-9 925701-49-1 无细胞 无细胞 ATM ATM ATR PI3K 19545-26-7 无细胞 p53?/? MEFs细胞系 Torin 2 1223001-51-1 PC3细胞系 CP-466722 ETP-46464 CGK 733 AZ20 五味子乙素 磷酸氯喹
1080622-86-1 1345675-02-6 905973-89-9 DNA-PK/ATM DNA-PK/ATM mTOR 1232410-49-9 无细胞 ATM/ATR/DNA-PK ATM/ATR/DNA-PK ATM/ATR/DNA-PK ATM ATR ATM ATR ATR ATR ATM 410 nM 25 nM 200 nM 200 nM 5 nM 1233339-22-4 无细胞 61281-37-6 50-63-5 7.25 μM
*PARP 名称 CAS 细胞 靶点 PARP1 PARP2 Veliparib Rucaparib (AG-014699,PF-01367338) Iniparib (BSI-201) BMN 673 AG14361 3-氨基苯甲酰胺 PJ34 HCl MK-4827 (Niraparib) UPF 1069 AZD2461 4-羟基喹唑啉 苯甲酰胺 苯甲酰胺 苯甲酰胺 吡啶酰胺 *DNA/RNA合成 名称 CAS 细胞 PANC1细胞 盐酸吉西他滨 122111-03-9 MIAPaCa2细胞 BxPC3细胞 Capan2细胞 TS Pemetrexed 卡铂 喷司他丁 氟达拉滨 奥沙利铂 CX-5461 5-氟尿嘧啶 150399-23-8 41575-94-4 53910-25-1 21679-14-1 61825-94-3 无细胞 HCT-116细胞 1138549-36-6 A375细胞 MIA PaCa-2细胞 51-21-8 rRNA合成 142 nM DHFR GARFT DNA合成 靶点 IC50 50 nM 40 nM 18 nM 12 nM 1.3 nM 7.2 nM 65 nM Ki 912444-00-9 459868-92-9 160003-66-7 1207456-01-6 328543-09-5 3544-24-9 344458-15-7 1038915-60-4 1048371-03-4 1174043-16-3 491-36-1 55-21-0 55-21-0 55-21-0 1452-77-3 无细胞 无细胞 PARP1 PARP2 PARP PARP1 PARP PARP1 PARP2 PARP1 PARP2 PARP PARP PARP PARP PARP IC50 5 nM 1 nM <50 nM 5.2 nM 2.9 nM 1.4 nM <5 nM Ki EC50 20 nM Olaparib (AZD2281, Ku-0059436) 763113-22-0 CHO细胞 PARP 3.8 nM 2.1 nM 8.0 μM 0.3 μM 3.3 μM 3.3 μM 3.3 μM 95 μM Kd
Capecitabine 单磷酸氟达拉滨 Cidofovir 阿糖胞苷 Gemcitabine Daptomycin 154361-50-9 75607-67-9 113852-37-2 147-94-4 95058-81-4 103060-53-3 U266, RPMI8226MM1.S细胞 2.43 μM Cladribine 4291-63-8 U266, RPMI8226MM1.S细胞 U266, RPMI8226MM1.S细胞 腺苷脱氨酶 0.75 μM 0.18 μM Ribonucleotide reductase MDMX DNA合成 pol A 65 nM 2.5 μM 94 μM 123 mM Raltitrexed 克罗拉滨 异环磷酰胺 异环磷酰胺 NSC 207895 Dacarbazine 羟基脲 5-氟-2'-脱氧尿苷 6-巯基嘌呤 (6-MP) Mizoribine 甲萘醌 卡莫氟 Fidaxomicin 甲硝唑 甲硝唑 Trifluridine Rifaximin Procarbazine HCl 阿糖腺苷 Rifampicin Clevudine 氮芥盐酸盐 FT-207 (NSC 148958) Nedaplatin Mupirocin 维生素D2 1-(1-金刚烷基)乙基胺盐酸盐 112887-68-0 123318-82-1 3778-73-2 3778-73-2 58131-57-0 4342/3/4 127-07-1 50-91-9 50-44-2 50924-49-7 58-27-5 61422-45-5 873857-62-6 443-48-1 443-48-1 70-00-8 80621-81-4 366-70-1 5536-17-4 13292-46-1 163252-36-6 55-86-7 17902-23-7 95734-82-0 12650-69-0 50-14-6 1501-84-4
6-巯基嘌呤 一水合物 6-巯基嘌呤 一水合物 补骨脂素 补骨脂素 盐酸环胞苷 7-硝基吲哚-2-羧酸 盐酸尼莫司汀 阿糖腺苷一水合物 Sofosbuvir Carmustine YK-4-279 佛手苷内酯 佛手苷内酯 5-甲氧基黄酮 噁喹酸 噁喹酸 盐酸阿糖胞苷 灭瘟素 S 盐酸盐 氯氨布西 异氰尿酸三缩水甘油酯 Flupirtine maleate Pyridostatin 硫酸博来霉素 嘌呤 Temozolomide Bendamustine HCl 洛莫司汀 5-溴-2'-脱氧尿苷(BUdR) 鸟嘌呤 2’-脱氧尿苷 8-氮杂鸟嘌呤 β-胸苷 腺嘌呤 腺嘌呤 胞苷-5'磷酸(5'-CMP) 胞苷-5'磷酸 5’-三磷酸尿苷三钠(UTP) N6-甲基腺苷 尿嘧啶核苷 尿嘧啶核苷 胸腺嘧啶 胸腺嘧啶
6112-76-1 6112-76-1 66-97-7 66-97-7 10212-25-6 6960-45-8 55661-38-6 24356-66-9 154-93-8 484-20-8 484-20-8 42079-78-7 14698-29-4 14698-29-4 69-74-9 3513/3/9 305-03-3 2451-62-9 75507-68-5 9041-93-4 120-73-0 85622-93-1 3543-75-7 13010-47-4 59-14-3 73-40-5 951-78-0 134-58-7 50-89-5 73-24-5 73-24-5 63-37-6 63-37-6 19817-92-6 1867-73-8 58-96-8 58-96-8 65-71-4 65-71-4 APE1 G-quadruplexe ~3 μM 1190307-88-0 1037184-44-3 1085412-37-8 无细胞 490 nM胞苷-5'-三磷酸二钠盐(CTP) 36051-68-0
*Sirtuin 名称 EX 527 (Selisistat) 烟酰胺 烟酰胺 烟酰胺 烟酰胺 SRT1720 丹酚酸 B 丹酚酸 B 槲皮素 槲皮素 槲皮素,二水 槲皮素,二水 *Topoisomerase 名称 盐酸阿霉素 Etoposide (S)-(+)-喜树碱 (S)-(+)-喜树碱 盐酸拓扑替康 CAS 25316-40-9 33419-42-0 7689/3/4 7689/3/4 119413-54-6 细胞 无细胞 Topo II Topo II Topo I Topo I Topo I (DU-145 Luc细胞) Topo I (DU-145 Luc细胞) 靶点 0.68 μM 0.68 μM IC50 Ki 98-92-0 98-92-0 98-92-0 98-92-0 1001645-58-4 121521-90-2 121521-90-2 117-39-5 117-39-5 6151-25-3 6151-25-3 CAS 49843-98-3 细胞 无细胞 无细胞 靶点 SIRT1 SIRT1 PI3Kγ PI3Kδ IC50 38 nM 2.4 μM 3.0 μM 0.16 μM EC50 Topo I (MCF-7 Luc细胞) 13 nM 2 nM Topo I (MCF-7 Luc细胞) 13 nM 盐酸拓扑替康 Idarubicin HCl 鲁比特康 盐酸表柔比星 Mitoxantrone dihydrochloride 盐酸佐柔比星 Moxifloxacin HCl Irinotecan HCl Trihydrate 7-乙基-10羟基喜树碱 Amonafide Teniposide Gatifloxacin Dexrazoxane HCl (ICRF-187, ADR-529) 金雀异黄酮 119413-54-6 57852-57-0 91421-42-0 56390-09-1 70476-82-3 23541-50-6 186826-86-8 136572-09-3 86639-52-3 69408-81-7 29767-20-2 112811-59-3 149003-01-0 446-72-0 无细胞 无细胞 无细胞 2 nM Topo II (MCF-7 cells) 3.3 ng/mL DNA合成 Topo I Topo II EGFR 12μM 0.02 μM
NIH-3T3细胞 金雀异黄酮 Levofloxacin Pirarubicin 马波沙星 马波沙星 Ciprofloxacin Novobiocin Sodium 依诺沙星 Ofloxacin Ofloxacin 诺氟沙星 诺氟沙星 鞣花酸 萘啶酮酸 Clinafloxacin 培氟沙星 培氟沙星 盐酸胺苯吖啶 Balofloxacin 5-硝基-8-羟基喹啉 (S)-10-羟基喜树碱 (S)-10-羟基喜树碱 Topotecan hydrochloride hydrate 白桦脂酸 白桦脂酸 7-乙基喜树碱 氟甲喹 氟甲喹 *DNA-PK 名称 CAS topo II EGFR topo II Topo II Topo II Topo II 19 μM 12μM 19 μM 15 μM 446-72-0 100986-85-4 72496-41-4 115550-35-1 115550-35-1 85721-33-1 1476-53-5 74011-58-8 82419-36-1 82419-36-1 70458-96-7 70458-96-7 476-66-4 389-08-2 105956-97-6 149676-40-4 149676-40-4 54301-15-4 127294-70-6 4008-48-4 19685-09-7 19685-09-7 123948-87-8 472-15-1 472-15-1 78287-27-1 42835-25-6 42835-25-6 NIH-3T3细胞 细胞 靶点 p110α p110β p110δ p110γ DNA-PK p110α DNA-PK IC50 2 nM 3 nM 3 nM 15 nM 5 μM 0.23 μM PI-103 371935-74-9 无细胞 NU7441 (KU-57788) PIK-75 NU7026 503468-95-9 372196-77-5 154447-35-5 无细胞 无细胞
PDGFR Hck mTOR PP121 1092788-83-4 VEGFR2 Src Abl DNA-PK 2-吗啉基-4H-嘧啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮 168425-64-7 DNA-PK PI3Kα KU-0060648 881375-00-4 PI3Kβ PI3Kδ PI3Kγ 2 nM 8 nM 10 nM 12 nM 14 nM 18 nM 60 nM 8.6 nM 4 nM 0.5 nM 0.1 nM 0.59 μM *Telomerase 名称 BIBR 1532 木香烃内酯 木香烃内酯 (-)-表没食子儿茶素没食子酸 (-)-表没食子儿茶素没食子酸酯 *DNA alkylator 名称 链脲佐菌素 白消安 环磷酰胺,一水 2,4,6-三(二甲氨基)均三嗪 Palifosfamide Melphalan *High-mobility Group 名称 甘草酸 甘草酸 *RAD51 名称 RI-1 CAS 415713-60-9 RAD51 靶点 <30 μM IC50 CAS 1405-86-3 1405-86-3 MAO MAO 靶点 0.16 μM 0.16 μM IC50 18883-66-4 55-98-1 6055-19-2 645-05-6 31645-39-3 148-82-3 CAS CAS 321674-73-1 553-21-9 553-21-9 989-51-5 989-51-5 细胞 无细胞 靶点 Telomerase FPTase telomerase FPTase telomerase IC50 100 nM 20 μM 65-90 μM 20 μM 65-90 μM
RS-1 *CRISPR/Cas9 名称 NU7441 (KU-57788) 布雷非德菌素 A Nocodazole RS-1 4-羟基三苯氧胺 312756-74-4 RAD51 CAS 503468-95-9 20350-15-6 31430-18-9 312756-74-4 68392-35-8 68392-35-8 30516-87-1 细胞 无细胞 靶点 DNA-PK PI3K ATPase Abl Abl(E255K) Abl(T315I) RAD51 IC50 14 nM 5 μM 0.2 μM 0.21 μM 0.53 μM 0.64 μM 4-羟基三苯氧胺（Z异构体） 3′-叠氮-3′-脱氧胸苷
小分子抑制剂、激动剂、拮抗剂--DNA损伤DNA修复信号通路 - 图文
