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南开大学现代远程教育学院考试卷
2024年度秋季学期期末） 《医学免疫学》
主讲教师： 王悦
一、慢性HBV感染免疫耐受期诊治现状 （一）反对免疫耐受期抗病毒治疗的相关研究
目前国内外大部分学者对免疫耐受期患者给予抗病毒治疗持反对意见，这与免疫耐受期一般无疾病进展、不良事件发生率低、低病毒学应答率以及停药后高复发率有关。
1.疾病进展及不良事件发生率低
目前认为免疫耐受期的患者对HBV抗原耐受而不产生免疫应答，长期处于此期一般无疾病进展。因此建议对该期患者进行动态监测，以便及时启动抗病毒治疗。法国一项回顾性研究对40例成人HBeAg阳性、HBVDNA＞107拷贝/ml、ALT水平正常患者行肝活组织检查，结果显示20例患者肝脏无纤维化，其余患者肝组织仅存在轻度纤维化(F1)。Hui等分析了57例免疫耐受期成人的肝脏病理组织，纤维化程度F0期19例，F1期38例。进行为期5年的随访，9例患者因血清ALT水平升高而停止研究，其余患者均在随访结束后行第二次肝穿刺，其中F0期16例，F1期31例，F2期1例，并无疾病进展。一项对234例ALT水平正常、HBVDNA阳性CHB患者进行4．25～10年的回顾性研究表明，无患者出现急性肝衰竭、肝硬化，44例免疫耐受期患者未见肝癌发生，190例免疫控制期患者有2例进展为肝细胞癌。免疫耐受期患者与其免疫状态表现一致，肝脏一般无损伤或仅有轻微损伤，且肝硬化、肝癌的发生率低，不建议常规给予抗病毒治疗。
2.低病毒学应答率及血清学转换率
近期香港大学进行了一项多中心临床试验，评估替诺福韦(n=64)、替诺福韦联合恩曲他滨(n=62)对免疫耐受期患者的抗病毒治疗效果。治疗终点为抗病毒治疗192周后HBVDNA＜
69IU/ml。治疗结束后单药组、联合组HBVDNA低于检测下限所占比例分别为55%、76%，联合治疗优于单药治疗。但整体疗效不佳，并无HBsAg清除，单药组3例患者出现了HBeAg血清学转换。治疗结束后19%～23%的患者出现ALT异常，其中36%的患者同时出现HBVDNA载量升高。一项拉米夫定三期临床试验分析汇总了406例HBeAg阳性CHB患者抗病毒治疗1年HBeAg血清学转换率，其中免疫耐受期患者仅有1例(n=53)发生HBeAg血清学转换，免疫清除期患者有57例(n=224)出现HBeAg血清学转换。鉴于免疫耐受期患者的低病毒学应答率、HBsAg清除率以及HBeAg转化率，不建议常规启动抗病毒治疗。
3.停药后复发率高
美国和加拿大联合开展的一项前瞻性、多中心研究评估了恩替卡韦联合PEG－IFNα－2a治疗成年免疫耐受期患者的疗效和安全性。此研究共纳入28例年龄＞18岁免疫耐受期(持续HBsAg和HBeAg阳性，HBVDNA＞107IU/ml，男性ALT≤45U/L、女性ALT≤35U/L，＞50岁患者肝活组织检查确诊组织学活动性评分＜3分和纤维化分级≤1级)患者。接受恩替卡韦治疗8周后加用PEG－IFNα－2a治疗40周，随后定期随访至96周。停药时26例患者HBVDNA＜1000IU/ml，无患者发生HBsAg清除，1例患者出现HBeAg血清学转换。经随访发现大部分患者停药后迅速出现了HBVDNA反弹、HBsAg反跳，机体重新回到了免疫耐受状态。由于免疫耐受期患者联合抗病毒治疗效果有限，故不予以推荐。
（二）支持免疫耐受期抗病毒治疗的相关研究
近期有证据表明免疫耐受期患者体内存在特异性T淋巴细胞应答，肝脏有不同程度损伤以及发展至肝癌的风险较高，且该期患者抗病毒治疗后获得了良好的病毒学及血清学应答，因此推荐积极给予抗病毒治疗。
1.机体存在特异性免疫应答
传统观点认为免疫耐受是多种因素协同作用导致细胞毒性淋巴细胞数量和质量异常。即使HBVDNA复制活跃，但由于特异性T淋巴细胞功能低下，不对感染的肝细胞发生攻击，因此血清ALT水平和肝组织均表现正常。但最新研究发现免疫耐受期与免疫清除期一样，均有HBV特异性T淋巴细胞表达，其数量和质量未见明显差异，可能存在杀伤肝细胞的T淋巴细胞。更有证据表明免疫耐受期年轻的CHB患者免疫系统并无缺陷，机体存在着免疫应答。与免疫耐受期成人患者相比，年轻的CHB患者(12～30岁)体内HBV特异性T淋巴细胞数目更多，并可诱导细胞因子的产生和增殖。高病毒水平、无或轻度肝内炎症反应的状态可能并不是真正意义上的“免疫耐受”状态。宿主针对HBV感染产生了免疫反应，肝脏存在着疾病进展。
2.肝脏存在明显炎症及纤维化
目前国内外各大指南均认为免疫耐受期的患者肝组织无或仅有轻度炎症。然而有学者对该期患者肝脏病理特点进行了分析，发现并非如此。部分患者肝脏存在明显炎症及纤维化，甚至出现了肝硬化。高红艳等对139例免疫耐受期患者的肝脏病理进行了研究，结果显示肝组织炎症活动度G0～G2期108例，G3～G4期31例;肝组织纤维化程度S0～S1期110例，S2～S4期29例。中重度炎症、肝纤维化所占比例分别为22．3%、20．9%，与Xing等及Wong等的研究结果类似。张鸿飞等对1230例ALT水平正常、HBsAg阳性儿童的肝组织进行分析，发现261例小儿CHB被误诊为正常携带者，临床误诊率高达21．3%。无论成人还是儿童，ALT水平持续正常并不能准确反映肝脏炎症和纤维化程度。从肝脏病理分析结果发现部分免疫耐受期患者已达到指南所推荐的抗病毒治疗指征。
3.肝癌发生风险高
肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，其发生与多种因素相互作用有关，80%的肝细胞癌是由HBV感染所引起。台湾一项研究表明血清高水平HBVDNA(≥10000拷贝/ml)是肝癌发生的独立危险因素，与血清HBeAg、ALT水平以及肝硬化无关。而Mason等发现其机制可能与以往观点所认为的乙型肝炎导致肝硬化、肝癌有所不同，HBVDNA不断与宿主染色体整合以及肝细胞克隆性增殖是肝癌发生的始动危险因素，可直接从慢性肝炎进展为肝癌。HBeAg阳性与病毒复制、细胞损伤坏死、炎症活动关系密切，同时HBeAg合成能够促进肝细胞发生免疫应答，加重其损伤，继而发展为肝癌。高病毒载量、HBeAg阳性与肝癌的发生密切相关，而免疫耐受期的患者大多具有上述特点，其进展至肝癌的风险将明显增加。韩国一项研究发现免疫耐受期未予抗病毒治疗的患者与免疫清除期抗病毒治疗的患者相比，肝癌的发生率及病死率更高。及早启动抗病毒治疗可能会改善免疫耐受期患者的最终结局，从而减轻其经济负担。
4.良好的病毒学应答
近期有学者对免疫耐受期患者的抗病毒治疗进行了初步尝试，发现其不仅可以减少肝硬化、肝癌的发生，同时实现了良好的病毒学应答。Chang等对韩国484例ALT水平正常(＜40U/L)、高HBVDNA载量(＞20000IU/ml)、无肝硬化的HBeAg阳性HBV感染者进行了研究。87例患者给予核苷类似物抗病毒治疗，与对照组397例未经治疗的患者相比，肝硬化、肝癌的发生风险明显降低，同时获得了良好的病毒学应答。其认为ALT水平无法准确反映肝损伤程度，持续病毒复制导致肝脏炎症和纤维化进展，而免疫耐受期患者抗病毒治疗能够有效阻止疾病进展，因此可放宽该期患者抗病毒治疗指征。刘志红对215例ALT水平正常、HBVDNA阳性CHB患者的肝脏病理进行了分析，发现年龄＞40岁的患者中超过半数肝脏存在明显损伤。认为对于年龄＞40岁的慢性HBV感染者，可不必行肝穿刺活组织检查明确病情，直接
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