肺动脉高压靶向药物治疗原则与进展

中国循环杂志 2020年6月 第35卷 第6期（总第264期）Chinese Circulation Journal，June，2020，Vol. 35 No.6（Serial No.264）611学习园地肺动脉高压靶向药物治疗原则与进展 罗勤，柳志红摘要 肺动脉高压可源于肺血管自身病变，也可继发于其他疾病。肺动脉高压第一大类动脉性肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）晚期预后极差。因此，在初次接诊和每次随访PAH患者时，均应根据基线及随访指标准确进行危险分层，并采取积极措施使患者保持在低危状态。其中，WHO功能Ⅱ~Ⅲ级患者，建议起始单药治疗或联合口服药物治疗；对高危患者，或病情恶化的功能Ⅲ级患者，或对治疗反应不佳的患者建议肠外给予前列环素类药物，若治疗效果不佳，可考虑序贯双联或三联治疗。关键词 肺动脉高压；肺血管疾病；危险分层；靶向药物；联合治疗肺动脉高压是指肺动脉压力超过一定界值对PAH发病机制和病理生理学研究的进展，前列环的一种血流动力学异常状态，导致右心负荷增大素类似物、内皮素受体拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑和右心功能不全，从而引起一系列临床表现。其制剂等靶向药物的临床应用，使PAH患者预后较血流动力学诊断标准为：在海平面，静息状态20年前有了极大改善。下，经右心导管测定平均肺动脉压≥25 mmHg 1 动脉性肺动脉高压的危险分层（1 mmHg=0.133 kPa）。应当强调，肺动脉高压是一对PAH患者准确的危险分层有助于监测疾病种血流动力学异常状态，本身并非一种独立的疾病，进展、指导用药，以及确定转诊和评估肺移植时机[3]。而是包括多种临床情况。肺动脉高压既可来源于肺目前，临床实践中使用最广泛的风险评估工具是血管自身的病变，也可继发于其他心、肺或系统性2015欧洲心脏病学会/欧洲呼吸病学会（ESC/ERS）疾病等[1]。肺动脉高压指南中推荐的风险评估表[4]。1998年WHO在法国Evian召开的第二届肺动由于临床上尚无任何单一指标能够提供全面的脉高压国际研讨会上，首次制定了肺动脉高压临诊断和预后信息，因此， ESC/ERS肺动脉高压指南床分类标准。此后，在第三届至第六届肺动脉高建议联合应用多项指标，依据估算的1年死亡风险压国际研讨会，依据循证证据对分类标准不断进将肺动脉高压患者进行危险分层（表1），低危、中行了修订。目前，肺动脉高压仍分为五大类，其危、高危患者的死亡风险分别为<5% 、5%~10%、中第一大类动脉性肺动脉高压（pulmonary arterial >10%。美国REVEAL队列研究通过对患者进行随hypertension，PAH）被认为是恶性进展性疾病，晚访分析，计算得出REVEAL肺动脉高压风险评分。期患者预后极差。据法国一项研究显示，入住重症这一评分计算的风险分数范围从0分（最低风险）监护病房（ICU）的危重PAH患者病死率高达41%[2]，~22分（最高风险），对于患者诊断后1年的生存率临床上较为棘手。降低肺动脉压力的靶向药物主要有较好的预测效果，而连续多次评价风险评分，也推荐用于此类患者。对患者的长期生存有预测作用 [5-6]。REVEAL肺动脉PAH的治疗绝非简单的处方靶向药物，而是一高压风险评分包括病因、一般情况、心功能分级、个包括PAH患者病情严重程度评估、急性肺血管生命体征、6分钟步行距离、B 型利钠肽（BNP）水平、反应性评价、一般措施、支持治疗、PAH特异性治心包积液、肺功能、平均肺动脉压、肺血管阻力等疗、疗效评价及介入和外科治疗的复杂过程。随着方面的评价。基金项目：首都临床特色应用研究（Z181100001718200）作者单位：100037 北京市，中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心 阜外医院 心血管疾病国家重点实验室 肺血管病中心通信作者：柳志红 Email：liuzhihong_fw@263.net 中图分类号：R541 文献标识码：C 文章编号：1000-3614（2020）06-0611-04 DOI: 10.3969/j.issn.1000-3614.2020.06.017612中国循环杂志 2020年6月 第35卷 第6期（总第264期）Chinese Circulation Journal，June，2020，Vol. 35 No.6（Serial No.264）表1 2015欧洲心脏病学会/欧洲呼吸病学会动脉性肺动脉高压的危险分层预后决定因素低危 (<5%)中危 (5%~10%)高危 (>10%)右心衰竭症状无无有症状进展快慢无慢快晕厥有偶尔晕厥经常晕厥WHO功能分级 (级)Ⅰ~ⅡⅢⅣ6分钟步行距离 (m)>440165~440<165心肺运动试验　最大氧耗量 [ml/(min·kg)]>1511~15<11 (>65%预计值) (35%~65%预计值) (<35%预计值)　VE/VCO2<3636~44.9≥45BNP (ng/L)<50 50~300>300NT-proBNP (ng/L)<300300~1 400>1 400影像学检查　右心房面积 (cm2)<1818~26>26　心包积液无无或少量有血流动力学　右心房压 (mmHg)<88~14>14　心指数[L/(min·m2)]≥2.52.0~2.4<2.0 　SvO2 (%)>6560~65 <60注： VE/VCO2：二氧化碳排出的通气当量；BNP：B 型利钠肽；NT-proBNP：N 末端 B 型利钠肽原；SvO2：混合静脉血氧饱和度。影像学检查包括超声心动图和心脏磁共振成像。1 mmHg=0.133 kPa进行危险分层的意义最主要是依据患者基线病声心动图等影像学检查和心肺运动试验数据未系统收情严重程度、1年的死亡风险以及治疗过程中每次随集；中危患者是最大的群体。鉴于此，在法国尼斯举访所进行的连续风险评估更精准地制定治疗策略，使办的2018年第六届世界肺动脉高压大会上建议更新患者长期维持在低危状态。由于原风险评估存在一定危险分层，在原基础上，根据基线和随访中得到的局限性，如数据来自回顾性和前瞻性观察登记研究；六参数提出了一种简化的四项六参数危险分层法（表在所有已发布的注册研究中数据收集没有标准化；大2），并给出了低危、中危、高危的定义[7-10]。这种简量数据缺失，患者失访；其他重要的影响因素，如超化的危险分层的目的是将风险评估与治疗无缝链接。表2 第六届世界肺动脉高压大会简化的肺动脉高压风险评估预后指标低危中危高危AWHO功能分级 (级)Ⅰ, ⅡⅢⅣB6分钟步行距离 (m)>400165~400<165CNT-proBNP(ng/L)或BNP (ng/L)或BNP<50BNP 50~300BNP>300RAP(mmHg)NT-proBNP<300NT-proBNP 300~1 400NT-proBNP>1 400RAP<8RAP<8~14RAP>14DCI [L/(min·m2)]或SvO2 (%)CI≥2.5 CI 2.0~2.4CI<2.0SvO2≥65SvO2 60~65SvO2<60注：NT-proBNP ：N末端B型利钠肽原；BNP：B型利钠肽；RAP：右心房压；CI：心功能指数； SvO2：混合静脉血氧饱和度。1 mmHg=0.133 kPa2 肺动脉高压靶向药物治疗策略物较单药治疗更具优势。对高危患者或病情恶化的根据近年新的循证医学证据，指南强烈推荐所功能Ⅲ级患者，或对治疗反应不佳的患者建议肠外有PAH患者都应在有经验的肺动脉高压诊疗中心尽给予前列环素类药物，若治疗效果不佳，可考虑序早明确诊断，并根据危险分层制定一套完整的治疗贯双联或三联治疗。目前，作为Ⅰ级推荐的序贯治策略（表3、图1）。对WHO功能Ⅱ~Ⅲ级患者，建疗方案有：西地那非+马昔滕坦、波生坦+利奥西议起始单药治疗或联合口服药物治疗，而越来越多呱片，内皮素受体阻滞剂或5 型磷酸二酯酶抑制剂的循证医学证据显示PAH初始治疗联合应用靶向药+Selexipag、依前列醇加西地那非。中国循环杂志 2020年6月 第35卷 第6期（总第264期）Chinese Circulation Journal，June，2020，Vol. 35 No.6（Serial No.264）613表3 依据PAH严重程度确定治疗策略的推荐项目推荐分级证据水平危险分层建议通过临床表现、心肺运动试验、生物标志物、超声心动图和血流动力学系列指标评估PAH患者ⅠC 病情的严重程度建议病情稳定的患者每3~6个月随访一次ⅠC治疗目标建议对PAH患者采取有效治疗，使其达到或维持在低危状态ⅠC绝大多数达到或维持在中危状态的PAH患者应视为治疗效果欠佳ⅡaC注：PAH：动脉性肺动脉高压一般措施初始患者专科确认PAH支持治疗CCB治疗急性血管反应试验（仅IPAH/HPAH/DPAH）阴性低危中危高危初始单药治疗初始口服药物联合治疗初始联合治疗（包括静脉滴注PCA） 考虑转诊，接治疗3~6个月后受肺移植评估经治患者中危高危低危定期随访 添加药物治疗（二联/三联）治疗3~6个月后加强药物治疗和进入肺移植系列中危高危注：PAH：动脉性肺动脉高压；IPAH：特发性肺动脉高压；HPAH：遗传性肺动脉高压；DPAH：疾病相关性肺动脉高压；CCB：钙拮抗剂；PCA：前列环素类药物图1 2018第六届世界肺动脉高压大会动脉性肺动脉高压治疗流程2015年发表的AMBITION研究[11] 入选年龄生全因死亡或因PAH病情恶化或未达到长期治疗目18~75岁，体重至少40 kg，WHO功能Ⅱ或Ⅲ级，标而住院的事件发生率明显下降。在治疗24周时，WHO分类中第一大类的PAH患者。其中第一大类初始联合治疗可更大幅度降低N末端B型利钠肽原包括特发性肺动脉高压、可遗传性肺动脉高压，结（NT-proBNP）水平，更多提升6分钟步行距离以及缔组织病相关性肺动脉高压、药物或毒物相关性肺更多患者获得满意治疗反应。在安全性方面，初始动脉高压、人类免疫缺陷病毒（HIV）相关性肺动脉联合治疗组不良事件发生率高于单药治疗组，外周高压（病情稳定），或先天性心脏缺陷矫正术后肺动浮肿、头痛、鼻塞和贫血等不良反应可被绝大多数脉高压。结果显示，初始联合治疗组（安立生坦10 患者耐受。该研究首次证实WHO功能Ⅱ~Ⅲ级的mg qd +他达拉非 40 mg qd）与单药治疗组（安立生PAH患者尽早接受联合治疗获益可更多，为早期强坦10 mg qd或他达拉非40 mg qd）相比较，首次发化PAH药物治疗策略提供了强有力循证医学证据。