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ROC曲线及Logistic回归评价肿瘤标志物对胃癌的诊断价值
作者：谢奇朋 余坚
来源：《中国现代医生》2012年第28期
[摘要] 目的 通过分析肿瘤标志物（TM）癌胚抗原（CEA）、糖类抗原CA724、糖类抗原CA199、糖类抗原CA125的ROC曲线及逐步Logistic拟合曲线探讨其在胃部肿瘤诊断中的应用价值。 方法 应用化学发光免疫法测定130例胃肿瘤组、49例胃良性病组、92例正常对照组血清中CEA、CA724、CA125和CA199水平，通过ROC曲线分析和逐步Logistic回归结果的ROC曲线下面积（AUC），对TM 单独及不同组合方式的敏感性、特异性进行比较分析。 结果 各TM在胃肿瘤组的浓度显著高于胃病良性病组和正常对照组。胃恶性肿瘤中，逐步Logistic回归曲线联合四种肿瘤标志物预测概率的AUC高于单一TM的AUC。CA724、CEA、CA199联合应用的敏感性最高。 结论 基于Logistic回归的ROC分析可以改善诊断的准确性。在胃肿瘤的鉴别诊断中，CA724、CEA及CA199联合分析是较好组合。Ⅲ+Ⅳ期胃癌患者肿瘤标志物水平明显高于Ⅰ+Ⅱ期患者（P < 0.05）。
[关键词] 胃肿瘤；癌胚抗原；甲胎蛋白类；糖类抗原CA724；糖类抗原CA199；诊断；ROC曲线；Logistic回归分析
[中图分类号] R735.2 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2012）28-0065-03
血清CEA、CA125、CA199、CA724等肿瘤标志物已成为消化道肿瘤患者常用的检测指标，但如何能使多种TM合理使用以达到最佳效果仍是目前临床诊断急需解决的问题[1]。本研究通过分析以上指标在胃癌患者中的差异，同时应用ROC曲线和Logistic回归评价上述单个指标和不同组合对胃肿瘤的诊断能力，探讨其对胃癌的诊断、预后判断的临床意义。 1 资料与方法 1.1 一般资料
收集2010年6月～2011年3月在我院住院胃恶性肿瘤患者130 （男96，女34）例，平均年龄65.5（34～85）岁，其中未分化型9例、低分化型78例、中分化型36例、高分化型7例；根据UICC/TNM分期法（2002）Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分别为7、44、53、26例。另选临床明确诊断的胃良性病组49（男29，女20）例，平均年龄62.6（21～72）岁。其中消化性溃疡28例、慢性胃炎19例、胃平滑肌瘤1例、黏膜下血管球瘤1例。所有病例均经内窥镜检查、手术及病理活检确诊。正常对照组92（男50，女42）例，平均45.7（16～83）岁，各项体检指标均正常，肝肾功能正常，无心、肺疾病，无胃肠道病变。全自动电化学发光免疫分析仪
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E170及配套试剂（德国罗氏公司）、全自动化学发光免疫分析仪i2000及配套试剂（美国雅培公司）。 1.2 方法 1.3 统计学处理
采用SPSS 13.0统计学软件进行统计，定量资料以（x±s）表示，组间比较采用t检验，P < 0.05为差异有统计学意义；绘制ROC曲线并进行逐步Logistic回归，分析肿瘤标志物单一和联合检测对胃肿瘤的鉴别诊断价值。 2 结果
2.1 各组TM浓度
2.2 胃肿瘤组、胃良性病组Logistic回归和ROC曲线
2.2.1胃肿瘤组与胃良性病组血清CEA、CA125、CA724和CA199单一变量的ROC曲线 TM的ROC曲线下面积分别为CEA：0.668（95%可信区间：0.59～0.75，P < 0.01）；CA724：0.822（0.76～0.88，P < 0.01）；CA199：0.713（0.63～0.79，P < 0.01）；CA125：0.562（0.48～0.65，P > 0.05），差异无统计学意义。图1。
2.2.2逐步Logistic回归法和模拟变量的ROC曲线 运用软件逐步回归计算出胃肿瘤组与胃良性病组血清CEA、CA125、CA724和CA199的Logistic回归方程，CA125被剔除（P > 0.1，P表示根据CEA、CA724和CA199联合推测胃恶性肿瘤发生的概率）。X = 1.446-0.229×lnCEA-0.04×lnCA199-0.458×lnCA724用逐步Logistic回归建立模型，通过模型中的概率值（PRE）来拟合ROC曲线（图1）。单一TM和逐步Logistic回归曲线联合三种TM预测概率的AUC（如表2所示），当4种TM单独检测时，CA724的AUC最大，CA199次之，CA125最小，而逐步Logistic回归模型中（剔出CA125）联合3种TM的AUC要大于各项TM单项检测的AUC。 2.3 TM 评价参数
2.4 肿瘤标志物与胃癌分期的关系 3讨论
肿瘤标志物（TM）是指恶性肿瘤发生和增殖过程中，由于正常细胞基因调控失调或病毒基因诱发细胞突变，使细胞癌变并表达某种正常情况下没有的或含量极低的一类抗原物质，或是宿主对体内新生物反应而产生，反映肿瘤存在和生长的一类物质，对肿瘤的辅助诊断、鉴别诊断、观察疗效、监测复发和预后评价具有一定临床价值。但现用的肿瘤标志物敏感性和特异
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性均十分有限，并且有些肿瘤细胞可产生多种标志物，单一肿瘤标志物难以准确反映肿瘤的复杂性。因此，采用联合检测将是提高肿瘤标志物诊断价值的有效方法。CEA、CA125、CA724和CA199在胃恶性肿瘤的诊断均有一定的临床价值[2-4]。CEA是癌组织和胎儿细胞共有的一种细胞膜上的一种结构蛋白，胃癌发生发展中受原癌基因、细胞因子、细胞周期调节物和抑癌基因等多种因素的影响，CEA表达率为19%～56%。CA199是从癌细胞株中分离出来的一种肿瘤相关抗原，由癌细胞产生经胸导管引流到血液循环中，导致外周血CA199水平升高。有报道胃癌与肿瘤大小、局部浸润和淋巴结、肝转移相关，随临床分期增高而增大，其缺点是特异性不高。CA125主要存在于上皮卵巢癌组织和患者血清中，目前认为是上皮性卵巢癌最敏感的标志物，有报道称其在胃癌、结肠癌、胰腺癌有较高的阳性率。CA724属糖蛋白类癌胚胎抗原，其浓度上升与肿瘤分期有关，且对胃癌有较高的特异性；CA199在多种消化道腺癌中升高。
ROC曲线指受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve），是反映敏感性和特异性连续变量的综合指标，用构图法揭示敏感性和特异性的相互关系，通过将连续变量设定出多个不同的临界值，从而计算出一系列敏感性和特异性，再以敏感性为纵坐标、（1-特异性）为横坐标绘制成曲线，曲线下面积越大，诊断准确性越高[5]。通过绘制ROC曲线，以Youden指数最大为原则，比较不同TM的AUC，同时按照AUC原则提供“界值”，将CEA、CA125、CA724和CA199等多指标经Logistic回归曲线转化综合为一个参数Logistic回归模型的AUC[6，7]，在此基础上进行单一指标和多指标的联合分析得出CA724是胃肿瘤研究中的最佳单一指标，其AUC为0.822，多项联合分析以CA724+CEA+CA199为最好，其AUC为0.850，与逐步Logistic回归建立模型结果一致。用逐步Logistic回归拟合最佳曲线时，CA125（P > 0.1）预测价值相对较小而被剔除。多项肿瘤标志物联合相对单一指标在一定程度上克服了诊断敏感度不足的问题，且Youden指数增加，而特异度无明显变化。因此，用几种联合分析，动态观察，有助于胃癌的早期发现、早期诊断、早期治疗。
本研究发现，CEA、CA724和CA199水平明显高于正常对照组及胃良性病组，在Ⅲ+Ⅳ 期胃癌患者中明显高于Ⅰ+Ⅱ期患者（P < 0.05），说明其在一定程度上可判断肿瘤患者的分期，而CA125在Ⅲ+Ⅳ 期胃癌患者与Ⅰ+Ⅱ期患者中无明显差异（P = 0.101）。
然而，本文Logistic回归拟合模型的效果有待在有病理学组织检查为标准的更大患者人群中验证。至于评价胃肿瘤外科治疗、化疗、放疗的效果、判断预后、肿瘤转移情况以及能否单独用作疗效评估，还需作进一步研究。 [参考文献]
[1] 刘颖，林中，胡琼花. 血清肿瘤标志物对胃癌诊断及预后判断的临床意义[J]. 中国实验诊断学，2010，14（4）：560.
[2] 杨海蔚，温怀凯，余玲玲. 4 种血清肿瘤标志物的检测对胃癌的诊断价值[J]. 现代中西医结合杂志，2007，16（27）：4041-4042.
ROC曲线及Logistic回归评价肿瘤标志物对胃癌的诊断价值
