小檗碱的神经保护作用及其相关机制的研究进展
万瑾舒 张孟仁
【摘 要】摘 要 小檗碱，又称黄连素，是中药黄连的主要成分。现代药理研究表明，小檗碱具有抗菌、抗炎、降血糖、治疗心血管系统疾病，抗肿瘤等多种作用。近年来，关于小檗碱的神经保护作用的研究越来越多，作为一种多靶点治疗的药物，小檗碱对脑缺血、阿尔茨海默病、多发性硬化、帕金森病等多种神经损伤动物/细胞损伤模型均有保护作用，涉及抗神经炎症、抗氧化应激、抗凋亡、调节神经递质的多种机制。本文综述近年来小檗碱神经保护作用的相关研究及其分子机制，提出小檗碱作为神经保护药物的可能，希望对临床有一定的指导作用。
【期刊名称】医学研究杂志 【年(卷),期】2018(047)006 【总页数】4
【关键词】关键词 小檗碱 神经保护 抗神经炎症 抗氧化应激 抗凋亡
随着人口老龄化的日益加重，神经退行性疾病及脑血管疾病发生率日益增高。由于神经元细胞的不可再生性，大部分脑血管病及神经退行性疾病的核心问题是神经元损害引起的神经功能障碍。因此，找寻有效的神经保护作用的药物对改善神经元损伤、恢复神经功能意义重大。
小檗碱，又名黄连素，是一种异喹啉生物碱，存在于小檗科、毛莨科等许多植物中，是中药黄连的主要成分。现代药理研究表明，小檗碱具有抗菌、抗炎、降血糖、治疗心血管系统疾病，抗肿瘤等多种作用。药代动力学提示小檗碱能够通过血-脑脊液屏障直接作用于大脑神经细胞并且在海马区浓度较高[1]，并
且有研究表明小檗碱和维拉帕米合用可以有效改善侧脑室注射STZ导致的大鼠认知功能下降[2]。目前，针对小檗碱的神经保护作用方面的研究大部分为基础实验研究，包括缺血、缺氧导致的神经元损伤模型、各种类型的阿尔茨海默病(Alzhermer′s disease，AD)模型、实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)——多发性硬化(multiple sclerosis，MS)模型等，具体机制涉及抗神经炎症、抗氧化应激、抗凋亡、调节神经递质等。本文通过总结近年来小檗碱神经保护作用的相关基础实验研究成果，系统阐述小檗碱的神经作用及涉及的可能机制，为进一步深入研究提供思路。
一、小檗碱对不同神经损伤模型的神经保护作用
1.缺血、缺氧诱导的神经元损伤：缺血性脑血管病最初几天的继发性脑损伤常导致病情加重，损伤机制主要包括细胞炎性反应、线粒体功能异常、细胞毒性作用、氧化应激、细胞凋亡、Ca2+稳态失调等，其中以过度的炎性反应和细胞凋亡为主要原因。有研究发现脑梗塞后早期给予黄连素干预，脑含水量明显降低，梗死体积减少，神经功能行为缺损评分改善；同时腹腔注射黄连素溶液(10mg/kg或40mg/kg)能上调磷酸化蛋白激酶B(phosphorylatio protein kinase B，p-Akt)、磷酸化糖原合成激酶-3(phosphorylatio glycogen kinase-3，p-GSK3)、环磷腺苷效应元件结合蛋白(cAMP-response element binding protein，p-CREB)等的表达水平，并降低核因子-κB(nuclear factor-kappaB，NF-κB)的表达，从而对脑缺血后脑组织起到保护作用[3]。Chai等[4]研究发现，小檗碱通过与视神经母细胞瘤蛋白(retinoblastoma protein，Rb)环磷腺苷效应元件结合蛋白的poly(A)加尾信号特异性结合，进而抑制Rb mRNA的降解，促进Rb蛋白表达。而细胞周期调节蛋白Rb的表达增高使得
细胞周期阻滞，从而减少体外氧糖缺乏(oxygen glucose deprivation，OGD)神经元损伤后进入细胞周期发生的凋亡，发挥神经保护作用。小檗碱亦可以通过作用于鞘氨醇磷酸酯(sphingosine-1-phosphate， S1P)/低氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1，HIF-1)通路改善缺血缺氧造成的神经元细胞损伤[5]。
2.AD模型:AD是一类以学习、记忆和认知功能障碍为主要表现的中枢神经系统退行性疾病，主要病理表现为Aβ为主的老年斑和Tau蛋白过度磷酸化导致的神经纤维缠结。据报道，小檗碱可以改善不同AD动物模型的认知功能，减少Aβ产生、抑制Tau 蛋白的过度磷酸化、抗炎、抗氧化、调节中枢神经递质代谢等，从而发挥其神经保护功能[6]。另外，对Aβ25～35(25μmol/L)μmol/L诱导原代海马神经元复制的AD细胞模型加入小檗碱(1、2、4μmol/L)进行干预后，AD模型细胞存活率有所提高，凋亡相关蛋白活化的半胱氨酸蛋白酶-3(cysteine aspartic acid specific protease-3，caspase-3)表达显著下降(4μmol/L)，提示小檗碱可能通过抑制凋亡对AD细胞模型起神经保护作用[7]。观察口服小檗碱[25mg/(kg·d)和100mg/(kg·d)]对APP/PS-1/tau三转基因阿尔茨海默病(3×Tg-AD)模型小鼠的神经保护作用亦得出类似结论：小檗碱可以改善空间认知功能，抑制β分泌酶( beta-site amyloid precursor protein cleaving enzyme1，BACE1)的表达，减少Aβ的生成。进一步的体外细胞学试验表明小檗碱(1μmol/L)可能是通过自噬依赖的方式辅助清除Aβ从而减少其生成[8]。
3.EAE——MS模型:MS是一种主要以免疫失衡、中枢神经系统炎性反应、髓鞘破坏为主要病理特征的自身免疫性疾病，EAE是其公认的动物模型。 朱振国
小檗碱的神经保护作用及其相关机制的研究进展
