2型糖尿病患者ATM基因rs11212617与MATE1基因rs2289669多态性与二甲双胍疗效和消化道不良反应的相关
性分析
摘要】目的：探讨2型糖尿病患者ATM基因rs11212617与MATE1基因
rs2289669多态性与二甲双胍疗效和不良反应的相关性。方法：选取2018年7月—2019年6月本院确诊为2型糖尿病且服用二甲双胍单药治疗的患者124例，二甲双胍剂量根据患者血糖控制情况进行调整，利用荧光原位杂交检测技术对患者的血样进行基因检测。观察患者3个月前后的空腹血糖（FPG）、餐后2h血糖（2hPPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）变化以及消化道不良反应发生情况；根据基因型分组，分析空腹血糖、餐后2h血糖和糖化血红蛋白变化幅度以及不良反应发生情况与基因型的关系。结果：1.ATM基因的rs11212617位点AA型患者的FPG和HbA1c%降低幅度显著低于CC型和AC型的降低幅度。2.MATE1基因的
rs2289669位点AA型患者的HbA1c%降低幅度显著高于GA型和GG型的降低幅度。3.ATM基因rs11212617位点和MATE1基因rs2289669位点各基因型患者的消化道不良反应发生频率无显著性差异。结论：1.ATM基因rs11212617位点C等位基因的患者以及MATE1基因rs2289669位点AA型患者，使用二甲双胍治疗可获得较理想的降糖效果。2.二甲双胍消化道不良反应可能与ATM 基因rs11212617位点和MATE1基因rs2289669位点的基因型均不存在相关性。
【关键词】ATM基因；MATE1基因；基因多态性2型糖尿病；二甲双胍；疗效 【中图分类号】R587.1 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2020）17-0112-03
中国2型糖尿病人群庞大，随着病程的延长，会诱发肾脏、微血管、眼部等严重的慢性并发症。因此，严格控制血糖至关重要。二甲双胍是目前治疗2型糖尿病（T2DM）的一线用药，具有良好的临床治疗效果。中国2型糖尿病防治指南（2017年版）明确指出，如果没有禁忌证，二甲双胍应一直保留在糖尿病的治疗方案中[1]。然而，二甲双胍治疗T2DM的临床效果和不良反应有显著的个体化差异，而引起这些个体化差异的原因是基因组学多态性[2]。基于目前的研究可知，与二甲双胍相关的基因可分为药效学基因和药代学基因。ATM基因是二甲双胍的药效学基因，能参与AMPK（磷酸腺苷激活蛋白激酶）激活途径，调节血糖和脂质代谢。Glazer[3]发现ATM抑制剂会导致二甲双胍的作用靶点减少。TGDPS[4]关于英国
T2DM患者的研究认为ATM位点rs11212617的多态性与二甲双胍的疗效有关，而Shokri[5]等针对伊朗T2DM患者研究发现ATM基因多态性与二甲双胍疗效无关，二者存在分歧。在药代动力学过程中，药物转运体是疗效、不良反应以及毒性的关键因素。二甲双胍的体内吸收、分布、排泄均有药物转运体参与[6]。MATE1（多药物和毒素排出转运蛋白）主要位于胆汁和肾脏，影响二甲双胍的排泄过程，且在其他转运蛋白的共同作用下会影响二甲双胍的肾消除，引起二甲双胍的疗效差异，因此临床上应该重视患者的MATE1的基因多态性。另外，对于ATM基因与MATE1基因对二甲双胍不良反应的影响方面的研究相对少见。本研究通过对59名2型糖尿病患者ATM基因位点rs11212617与MATE1基因位点rs2289669进行测定，分析基因多态性与二甲双胍的疗效和不良反应关系。 1.资料与方法 1.1 一般资料
筛选2018年7月—2019年6月我院确诊为2型糖尿病且服用二甲双胍单药治疗3个月的患者124例，其中男性患者57例，女性患者67例，平均年龄（72.19±12.05）岁。完成消化道不良反应随访的患者共92名，其中男性患者49例，女性患者43例，平均年龄
（73.41±11.25）岁。完成全部治疗的患者59例，其中男性患者32例，女性患者28例，平均年龄（74.32±10.16）岁。排除标准：未使用二甲双胍治疗患者；患有1型糖尿病或其他类型糖尿病患者；严重肝、肾功能不全的患者；患有慢性胃肠道疾病患者。剔除标准：治疗过程中因其他情况死亡的患者；出现二甲双胍严重不良反应无法耐受或者其他原因改用其他种类降糖药的患者；3个月后未到医院进行资料采集的失访患者。 1.2 方法
筛选符合条件的T2DM患者，服用二甲双胍片（格华止）3个月，期间根据患者血糖情况调整二甲双胍剂量，随访消化道不良反应发生情况并记录数据。对最终完成全部治疗的患者的进行数据采集，包括患者服用二甲双胍单药治疗3个月前后的空腹血糖（FPG）、餐后2h血糖（PPG（2h））以及糖化血红蛋白（HbA1c%）的数据。消化道不良反应的判定方法：随访患者在服用二甲双胍3个月内是否发生腹泻、腹胀、恶心、呕吐、腹部不适等胃肠道反应，并确定非感染或其他急性胃肠炎所导致，出现一项即判定为消化道反应阳性组。所有患者均采用荧光染色原位杂交技术检测基因型。 1.3 统计学处理
采取SPSS21.0进行统计分析。ATM rs11212617与MATE1 rs2289669位点各基因型组别间数据比较均采用单因素方差分析。计量资料采用平均值±标准差（x-±s）表示，P＜0.05时差异具有统计学意义。 2.结果
2.1 ATM rs11212617多态性与二甲双胍疗效分析
共有59名T2DM患者完成二甲双胍单药治疗且3个月后完成指标复查，根据ATM 基因rs11212617位点基因型的不同将59例使用二甲双胍治疗3个月的T2DM患者分为AA型（6例）、AC型（29例）和CC型（24例）3组。采取单因素方差分析法对AA型、AC型、CC型3组之间的FPG、PPG-2H、HbA1c（%）三项指标的变化进行两两间的比较。数据见表1。
表1 ATM rs11212617多态性与二甲双胍疗效分析（x-±s）
由表1可见，ATM基因的rs11212617位点AA型患者的FPG和HbA1c%降低幅度显著低于CC型和AC型的降低幅度，CC型与AC型相比，FPG降低幅度无显著性差异；PPG（2h）的变化幅度在3组间均无统计学差异。结果表明，二甲双胍口服治疗3个月后，ATM基因的rs11212617位点CC型和AC型的患者的降糖效果优于AA型的患者。 2.2 MATE1 rs2289669多态性与二甲双胍疗效分析
根据MATE1基因rs2289669位点基因型的不同将59例使用二甲双胍治疗3个月的
T2DM患者分为AA型（13例）、GA型（32例）和GG型（14例）3组。采取单因素方差分析法对AA型、GA型、GG型3组之间的FPG、PPG-2H、HbA1c（%）三项指标的变化进行两两间的比较。数据见表2。
表2 MATE1 rs2289669多态性与二甲双胍疗效分析（x-±s）
由表2可见，MATE1基因的rs2289669位点AA型患者的HbA1c%降低幅度显著高于GA型和GG型的降低幅度，GA型与GG型相比，HbA1c%降低幅度无显著性差异；AA型患者的PPG（2h）降低幅度显著高于GG型；FPG的变化幅度在3组间均无统计学差异。结果表明，二甲双胍片口服治疗3个月后，MATE1基因的 rs228966位点AA型的患者的降糖效果优于GA型和GG型的患者。
2.3 ATM rs11212617与MATE1 rs2289669多态性与二甲双胍消化道不良反应相关性分析 对124例入组患者3个月后进行二甲双胍不良反应的随访，完成随访92例，其中阳性组36例，ATM rs11212617与MATE1 rs2289669各基因型患者消化道不良反应发生率无显著性差异，结果见表3。
表3 基因多态性与二甲双胍消化道不良反应分析[n(%)]
由表3可见，消化道阳性患者ATM基因rs11212617位点AA型7例，AC型19例，CC型10例，A等位基因频率45.83%。MATE1基因rs2289669位点AA型9例，AC型17例，CC型8例，A等位基因频率51.47%。结果表明，二甲双胍消化道不良反应发生率可能与ATM 基因rs11212617位点与MATE1基因rs2289669位点多态性无关。 3.讨论
二甲双胍是目前治疗2型糖尿病（T2DM）的临床首选药物，虽然近年来降糖新药不断涌现，但二甲双胍在降糖领域的一线地位在未来很长一段时间内仍然是无法取代的。随着精准医学和基因检测技术的发现，寻找能够预先提示二甲双胍疗效和不良反应的检测指标，对于临床个体化药物治疗，促进临床合理用药，提高患者用药安全性和有效性，都具有非常重要的意义。本文对药物蛋白基因ATM rs11212617位点和药物转运体基因MATE1 rs2289669的位点与二甲双胍临床疗效和消化道不良反应的相关性进行了研究。研究发现二甲双胍降糖疗效与ATM 基因rs11212617位点和MATE1基因rs2289669位点多态性均存在相关性。携带ATM基因rs11212617位点C等位基因的患者以及MATE1基因rs2289669位点AA型患者，使用二甲双胍治疗可获得较理想的降糖效果。若患者为ATM 基因rs11212617位点AA型且MATE1基因rs2289669位点G等位基因者，单用二甲双胍效果不佳，可能需要更换其他口服降糖药。另外，本研究并未发现二甲双胍消化道不良反应与ATM 基因rs11212617位点和MATE1基因 rs2289669位点的基因型均存在相关性。结果可能与每位患者的服药时机不同有关，餐中或餐后服用会大大降低二甲双胍消化道不良反应的发生率，值得进一步探讨和研究。
【参考文献】
[1]中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2017年版）[J].中华糖尿病杂志，2018，10(1)：4-67.
[2]张思敏，韩学尧，纪立农.二甲双胍治疗2型糖尿病的药物基因组学研究进展[J].中国糖尿病杂志，2017，25(8）：760-764.
[3] Glazer NL.Variation in the ATM gene May alter glycemic response to metformin[J].Cire Cardiovasc Genet,2011,4(2)：210-211.
[4] TGDPS Group.Common variants near ATM are associated with glycemic response to metformin in type 2 diabetes[J].Nature Genetics,2011,43:117-120.
[5] Shokri F.Impact of ATM and SLC22A1 Polymorphisms on Therapeutie Response to Metformin in Iranian Diabetic Patients[J].Int.J Mol Cell Med Winter,2016,5 :7.
[6]许希宁，石荣，马越鸣.基于药物转运体机制的二甲双胍体内过程研究进展[J].药学学报，2017，52(6)：865-870.
2型糖尿病患者ATM基因rs11212617与MATE1基因rs2289669多态性与二甲双胍疗效和
