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EGFR和ALK靶向治疗及其耐药机制的研究进
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EGFR 和 ALK 靶向治疗及其耐药机制的研究进展 [摘要] 表皮生长因子受体（EGFR）是一种具有酪氨酸激酶活性的受体；棘皮类微管相关样蛋白-4-间变型淋巴瘤激酶（EML4-ALK）是 EML4 与ALK 的融合基因，EGFR 突变及 EML4-ALK 阳性都能促进肿瘤细胞增殖并抑制肿瘤细胞的凋亡。
研究发现，在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中有大量出现 EGFR 突变及 EML4-ALK 阳性，且当前对于该类患者 EGFR 和 ALK 抑制剂是首选治疗方式。
但此治疗方式易出现耐药而限制其作用效果，因此探寻其耐药机制及耐药后治疗的新策略显得尤为重要。
目前关于 NSCLC 耐药机制的研究已经逐步展开，并且逆转 NSCLC 患者获得性耐药的治疗策略也已有了初步的成效。
本综述旨在总结 EGFR 突变和 ALK 阳性的 NSCLC 患者获得性耐药机制的新进展和克服耐药的新策略。
[关键词] 非小细胞肺癌；获得性耐药；耐药机制；表皮生长因子受体 [中图分类号] R734.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2019）05（c）-0059-05 [Abstract] Epidermal growth factor receptor （EGFR） is a receptor with tyrosine kinase activity ； echinoderm microtubule-associated protein like
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4-anaplastic lymphoma kinase （EML4-ALK） is a fusion gene with EML4 and ALK， and they both play a vital role in promoting proliferation and inhibiting apoptosis in tumor cells. Research finds that in non-small cell lung cancer （NSCLC） patients， many have EGFR mutate and ALK-positive， and currently， EGFR and ALK inhibitor is the preferred treatment for this kind of patients. However， this treatment makes patients prone to drug resistance and limit its effect. Thus， it is really important to find the mechanisms and explore new strategies for drug resistance. At present， the research on the drug resistance mechanism of NSCLC has been gradually expanded， and the treatment strategy for reversal of NSCLC patients with acquired resistance has preliminary effects. This review tends to summarize advanced developments of acquired drug resistance in NSCLC， taking on EGFR mutation and rearrangement of ALK， and new strategies to overcome resistance. [Key words] Non-small cell lung cancer； Acquired resistance； Drug resistance mechanism； Epidermal growth factor receptor 肺癌是全世界最常见的恶性肿瘤，也是癌症引起死亡的首要原因。
非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）是肺癌中最为常见的一种类型，占全部肺癌患者的 80%～90%[1]。
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一般来说，肺癌的治疗效果并不理想。
有 70%的患者在诊断时就已经发展为晚期肺癌，从而排除了手术切除的可能性，而在化疗方面尽管已经取得了巨大的进步，但是即使通过最有效的以铂类为基础的化疗方案，患者的中位生存期依旧不能超过10 个月[2]。
在肺癌个体化治疗趋势的推动下，一批疗效确切、毒副作用 轻微的分子靶向药物已进入临床，使得肺癌患者的无进展生存期（progress-free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）显著延长，患者的生活质量得到明显改善。
以 EGFR 和 EML4-ALK 融合基因为靶点的药物是肺癌基础研究和临床应用领域的里程碑，具有良好的前景，尽管靶向药物在治疗效果和改善患者生活质量等方面表现出诸多优势，但值得注意的是 NSCLC 患者在使用靶向药物后发生了药物耐受，出现病情的进展和恶化。
继发性耐药后的治疗目前临床上仍然没有标准方案，因此，探索 NSCLC 耐药后治疗的新策略成为了重中之重。
1 非小细胞肺癌基因突变 1.1 EGFR 基因及其突变 表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）是具有酪氨酸激酶活性的受体（receptor tyrosine kinase，RTK），通过调节下游信号通路在恶性肿瘤的发生和发展中起着关键作用。 EGFR 是一种跨膜糖蛋白，由胞外配体结合区、跨膜区和胞内区组
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成，胞内区又分为近膜亚区、酪氨酸激酶亚区和碳端亚区。 EGFR 的胞外结构域结合它的配体如表皮生长因子（EGF）和转化生长因子-（TGF-），形成二聚体，在关键的酪氨酸残基域达到自动磷酸化。
随后，磷酸化的 EGFR 通过进一步激活一些下游的信号通路来促进肿瘤细胞的增殖，抑制肿瘤细胞的凋亡。
在NSCLC 患者中已经确定有多种 EGFR 的突变，其中大部分发生在 18～21 号外显子，而在 19 号和 21 号外显子突变的检出率最高。
19 号外显子突变通常表现为 delE746-A750，21 号外显子则表现出 L858R 点突变[3]。
NSCLC 中 EGFR 突变有种族差异，10%～15%的患者为西方人群，而约 50%为亚洲人[4]，其中，在亚裔、女性、非吸烟、腺癌中 EGFR 突变率高达 70%～80%[5]。
因此，在 NSCLC 患者中检测 EGFR 基因状态具有重要的临床意义。
1.2 EML4-ALK 融合基因 2007 年，日本学者 Soda 等[6]首次报道从 1 例 62 岁吸烟的男性肺腺癌患者肿瘤组织中扩增出一个由 3926 bp 组成的 cDNA 片段，编码一个由1059 个氨基酸组成的蛋白质。
该蛋白的氨基端部分（残基 1～496）被鉴定为棘皮类微管相关样蛋白-4（echinoderm microtubule-associated protein like 4，EML4）
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基因编码蛋白的一部分，EML4 属于棘皮动物微管相关蛋白样蛋白家族，由 N 端 Basic 区、HELP 区以及 WD 重复区三部分构成，而羧基端部分（残基 497～1059）是间变型淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因编码蛋白的一部分[7]。
ALK 属于胰岛素受体家族，由细胞外配体结合区、跨膜区及细胞内酪氨酸激酶区组成，ALK 基因的异常会引起细胞增殖过度和凋亡下调。
这表明该 cDNA 片段是 EML4 和ALK 的融合产物，可以导致异常酪氨酸激酶的表达。
EML4 基因从染色体上断裂分离，裂解成不同长度的片段，插入位置相对保守的 ALK 基因 20 号外显子内，从而形成 EML4-ALK 融合基因。
目前，已经报道了 14 种 EML4-ALK融合基因的亚型，均为不同的 EML4 外显子与 ALK 基因 20 号外显子融合而成。
NSCLC 中 EML4-ALK 融合基因占 3%～7%，主要发生于腺癌，EGFR、K-ras野生型，轻度吸烟或不吸烟的年轻患者[8]。
2 非小细胞肺癌的获得性耐药及治疗 2.1 EGFR-TKIs 的应用及其耐药 近年来，在 NSCLC 中大量新型的以特定的分子通路为靶点的药物被研究出来，经证实，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）被认为是针对 NSCLC 最有效的治疗策略
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[9]。
第一代 EGFR-TKIs 如吉非替尼和厄洛替尼被用于可逆性的争夺 ATP 结合位点，阻断 EGFR 下游信号通路的活化，发挥其抗肿瘤作用。 然而，第一代 EGFR-TKIs 只取得了有限的临床效益，几乎所有患者在使用吉非替尼和厄洛替尼 6～12 个月后都不可避免的出现了肿瘤进展，这一现象被定义为获得性耐药[10]。
获得性耐药的几种机制已被发现，但仍然有 50%无从解释。 此外，更好地了解机制仅仅是第一步，赢得对 EGFR-TKI 耐药的战斗才是关键性的下一步。 获得性耐药的机制为：
①T790M 突变等 EGFR 基因的二次突变，即 EGFR基因的 20 号外显子在吉非替尼治疗的过程中出现了二次突变，第 790 位密码子发生了 C-T 的转换，由苏氨酸转换成甲硫氨酸[11]，导致 EGFR-TK区域空间构象发生改变，EGFR-TKIs 与 EGFR-TK 的亲和力减弱，即使在EGFR-TKIs 存在的情况下仍然能激活 EGFR，引起一系列的细胞信号通路反应，从而产生获得性耐药。 ②MET 原癌基因扩增。
原癌基因 MET 通过编码产生一种跨膜酪氨酸激酶即 MET 受体，被认为是引起 NSCLC 对吉非替尼或厄洛替尼产生获得性耐药的又一重要原因。
肝细胞生长因子作为 MET 受体的配体一旦与 MET 受体结合，将会促进 MET 酪氨酸激酶的磷酸化，随即引起下游信号通路的活化，
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从而产生获得性耐药[12]。
约 22%的 EGFR-TKIs获得性耐药的病例已被证明具有 MET 基因的扩增[13]。 ③其他机制。
上皮间质转化、1 型胰岛素生长因子受体、血管内皮生长因子、PTEN 基因等也 与 EGFR-TKI 获得性耐药有关。
2.2 ALK 抑制剂的应用及其耐药 克唑替尼是一种 ATP 竞争性的小分子酪氨酸激酶抑制剂，对 ALK、MET、ROS1 均有抑制作用[14]，它是临床上用于治疗具有 ALK 阳性晚期 NSCLC 的第一个药物，在欧洲和美国的NSCLC治疗指南中克唑替尼已经成为治疗ALK阳性肺癌的一个推荐标准[15]。
尽管克唑替尼对 ALK 重排表现出显著的抑制作用，但与应用于 NSCLC 的其他靶向治疗如 EGFR-TKI 相似，克唑替尼在治疗 1 年后不可避免地产生了获得性耐药。
克唑替尼获得性耐药的机制可以分为两类。
第一类包含了额外的基因改变，如 ALK 激酶域第二位点的突变或 ALK 融合基因的扩增，这些可以维持和促进 ALK 信号通路的活化[16]。
最常见的 ALK 第二位点的突变是L1196M 突变，它是由甲硫氨酸取代了亮氨酸在染色体上的位置，促进了蛋白活性构象的形成并增加了蛋白激酶的活性[17]。
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与 EGFR T790M 突变类似，L1196M 突变干扰了靶向药物对激酶活性的抑制作用。
单独的 ALK 融合基因扩增或与二次突变的联合也被确定为在细胞实验中克唑替尼耐药的一个原因，后续的研究证实了在临床耐药标本中存在 ALK 融合基因的扩增[18]。
这些所谓的ALK 主导机制涉及约 30%的克唑替尼获得性耐药。 耐药机制的第二类包括其他致癌驱动程序的活化，如通过旁路引起下游信号通路的再激活从而产生耐药。
如 K-RAS 突变、KIT 扩增、EGFR 突变和磷酸化，这些所谓的ALK 非主导机制参与了克唑替尼获得性耐药的发展。
另外，约 20%的患者在使用克唑替尼治疗后产生获得性耐药的机制仍不清楚。
3 非小细胞肺癌获得性耐药后的治疗 3.1 逆转 EGFR-TKI 耐药的策略 随着 EGFR-TKI 耐药分子机制的不断更新，越来越多的针对肿瘤耐药机制的分子靶向药物以及多种方式联合治疗逐渐进入临床应用中，并显示出初步效果。
与第一代可逆的 EGFR-TKIs 相比，不可逆的第二代 EGFR-TKIs对酪氨酸激酶有更高的亲和力，这可能导致较长的信号阻断[19]。 此外，二代 EGFR-TKIs 是泛 HER 抑制剂，可以更完全地阻断 EGFR 信号通路。
相比于吉非替尼，阿法替尼是一种高度选择性、不可逆的 EGFR 抑制剂和泛HER 抑制剂。
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它旨在与 Cys-797 共价结合，可以有效地选择性地阻断 ErbB家族受体（EGFR、HER2、ErbB3 和 ErbB4）的野生和突变形式。 在伴有 EGFR突变类型的患者中使用阿法替尼其 PFS 为 13.6 个月，与化疗的 PFS 为 6.9个月比较，几乎延长了 1 倍[20]。 由此表明，阿法替尼可以作为 EGFR 突变的肺腺癌患者一线方案的合理选择。
第三代 EGFR-TKIs 选择性地以 EGFR突变，尤其是 T790M 突变为靶点，而对野生型受体产生极小的效力。
CO-1686是一种新型的口服 EGFR 抑制剂，它可以在体内和体外不可逆地选择性地抑制 EGFR 突变，尤其是 T790M 突变，而对野生型 EGFR 没有作用。
在 2019年第四届欧洲肺癌会议（ELCC）上发布了 EGFR 突变的患者在使用 EGFR-TKI治疗疾病进展后给予 CO-1686 的 I 期研究结果[21]。
据报道，对厄洛替尼有耐药性的 T790M 阳性突变的 NSCLC 患者使用 CO-1686，其总体反应率（overall response rate，ORR）为 80%，PFS 超过 6 个月[22]。
AZD9291是另一种强效的不可逆的抑制剂，它可以抑制 EGFR 敏感突变和耐药突变，但不作用于野生型 EGFR。
即使在低剂量水平，AZD9291 在 EGFR 突变的异 种移植模型中仍表现出抗肿瘤活性。
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目前多种 MET 抑制剂正在研究中，包括小分子 MET 抑制剂（ARQ197）、Met 单克隆抗体 （MetMAb）和 c-Met抑制剂（克唑替尼）等。
其中，MetMAb 是一种新开发的以 MET 为靶点的人源性单克隆抗体，它阻碍了 HGF 与 MET 的结合，从而抑制下游传感器和效应器的活化。
研究表明，在 EGFR 突变、MET 扩增和 EGFR 抑制剂治疗失败的 NSCLC 患者中联合使用 MET 抑制剂 INC280 和吉非替尼，15%的患者获得了部分反应，而这些反应者均具有较高的 MET 水平[23]，进一步验证这种联合方案疗效的Ⅱ期临床试验正在进行中。
临床上还有一些其他的针对 NSCLC 获得性耐药的治疗方法，如靶向治疗与化疗的联合应用，但是仍需进一步评估这个策略的优劣。
3.2 逆转克唑替尼耐药的策略 克唑替尼在携带 EML4-ALK 融合基因的 NSCLC 细胞系中是一个相对较弱的 ALK 抑制剂，其 IC50 为 250～340 nmol/L。
因此，一些新的 ALK 抑制剂和 HSP90 抑制剂在临床上发展起来，它们可以克服ALK 主导的克唑替尼耐药。
新一代的 ALK 抑制剂可以有效抑制 ALK 激酶，并对 ALK 第二位点的突变有更好的亲和力。
此外，与克唑替尼相比，这些新兴的 ALK 抑制剂可以提高脑组织的药代动力学以及中枢神经系统的渗透。
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色瑞替尼（LDK378）是一种临床效价比克唑替尼高 20 倍的口服的 ATP 竞争性小分子 ALK 抑制剂，其 IC50 远远低于克唑替尼，口服生物利用度50%，最大耐受剂量（MTD）为 750 mg/d，在动物体内表现出良好的药代动力学和耐受性[24]。
克唑替尼处理后的患者给予 750 mg/d 的色瑞替尼，其 ORR 为 56%，而未经克唑替 尼处理的患者给予色瑞替尼，其 ORR 为 62%，这表明 ALK 二次突变的不同类型患者以及未检测到 ALK 二次突变的患者均对色瑞替尼有反应[25]。
表明色瑞替尼是治疗 ALK 阳性 NSCLC 患者的一个极有价值的选择。
Alectinib（CH5424802）是一种高效的选择性的 ALK 抑制剂，IC50 为 1.9 nmol/L，它结合了 ALK 的 ATP 位点，阻止 ALK 的磷酸化。 Alectinib 不仅对表达EML4-ALK 融合基因的 NSCLC 表现出抗肿瘤活性，而且对大部分 ALK 激酶域的第二位点突变尤其是 L1196M 突变和 C1156Y 突变有抑制作用。
另一个克服克唑替尼耐药的方法是增加另一种药物来恢复克唑替尼对 ALK 的抑制作用，这种方法仍处于研究阶段。 这种药物可以是一个靶向药物，如 HSP90 抑制剂。
HSP90 是一种新型的伴侣蛋白，它可以克服 ALK重排的 NSCLC 中由 ALK 第二位点突变或扩增引起的克唑替尼耐药。
HSP90调节其靶向蛋白的活化和稳定性，包括致癌蛋白 ALK，促
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进其蛋白酶体介导的降解[26]。
这种降解可以有效抑制下游信号通路，导致细胞生长停滞，诱导携带 EML4-ALK 融合基因的细胞凋亡。
一些体外研究表明，HSP90 对已知的所有类型的 ALK 突变均有抑制作用，尤其是对 L1196M 突变和 ALK 扩增，在移植瘤模型中 EML4-ALK 阳性的 NSCLC 细胞对 HSP90 抑制剂 IPI-504有高度敏感性，可以诱导肿瘤的衰退[27]。
此外，HSP90 抑制剂 Ganetespib在克唑替尼耐药的 ALK 阳性 NSCLC 中表现出抑制作用。
因此，HSP90 抑制剂可以作为 ALK 阳性 NSCLC 的一个有效的治疗策略。
4 结语 在过去的十年中，关于 NSCLC 的多种信号通路已被确定，特定的致癌驱动基因的突变可导致恶性转化。
就目前而言，关于 NSCLC 的绝大多数驱 动基因是未知的，这类患者仍然进行经验治疗和标准的化疗。
而酪氨酸激酶抑制剂是有效的抗肿瘤药物，但这些药物最终都会产生获得性耐药。
在将来治疗 NSCLC 的过程中，更好地了解疾病的生物学特征，确保患者得到真正的个体治疗是至关重要的。
此外，要使用正确的抑制剂或抑制剂联合使用来克服酪氨酸激酶抑制剂导致的获得性耐药。
总之，虽然面对诸多挑战，但是相信随着分子机制研究的不断深
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入，克服酪氨酸激酶抑制剂引起的获得性耐药终会有新的突破。 [参考文献] [1] Chunhacha P，Chanvorachote P. Review Article Roles of caveolin-1 on anoikis resistance in non small cell lung cancer[J]. Int J Physiol Pathophysiol Pharmacol，2019，4（7）：
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