Notch3信号通路与卵巢癌发生发展关系的研究
刘杨1杨恭2臧荣余1
【摘 要】［摘要］ Notch信号传导通路是影响细胞命运的重要通路之一，相邻细胞间通过Notch受体传递信号可以调节多种细胞的分化、增殖和凋亡，影响器官形成和形态变化。Notch信号传导的变化与肿瘤的发生发展密切相关，如脑肿瘤、乳腺癌、肝癌等。近年来研究表明，Notch异常通路介导卵巢癌的发生发展，尤其Notch3及其信号传导分子参与肿瘤的化疗耐药与复发。文章对新近有关Notch3信号通路的重要分子调控卵巢癌的发生发展进行综述。 【期刊名称】中国癌症杂志 【年(卷),期】2013(000)012 【总页数】6
【关键词】［关键词］ Notch3；卵巢癌；信号传导通路
卵巢癌是严重威胁女性健康的重大疾病，其死亡率在世界范围女性人群中位居恶性肿瘤第5位，在妇科肿瘤中居第1位［1-2］。最大程度的肿瘤细胞减灭术和紫杉醇联合铂类作为上皮性卵巢癌的一线化疗方案，是目前卵巢癌治疗的“金标准”，但19%的早期卵巢癌，60%～85%的晚期卵巢癌治疗后会出现肿瘤复发［3-4］。卵巢癌一旦复发，中位生存期仅12～24个月。近年来的研究发现，Notch3在卵巢癌的发生发展过程中起到重要作用，其水平尤其与卵巢癌的复发及对化疗药物抵抗程度密切相关。现就Notch3在卵巢癌发生发展的机制作一综述。
1 Notch3信号传导通路
早在1917年，学者们在研究果蝇的发育过程中发现一条传导细胞间相互作用
的信号途径—Notch信号通路。它是一条保守的信号转导途径，在多种组织和器官的早期发育过程中，其家族成员对细胞的发育、生长及凋亡起着重要的调控作用。Notch信号传导通路由受体、配体和DNA结合蛋白3部分组成。哺乳动物中有4个同源Notch受体Notch1～4和5个配体：Delta样配体分别为Dll-1、Dll-3、Dll-4；Serrate样配体分别为Jagged-1和Jagged-2。 首先在神经上皮中被发现的Notch3，明显区别于其他Notch家族成员在于其胞内段的转录激活区(transactivation domain，TAD)，相比Notch1、2，Notch3的TAD段更短，其转录激活性能较弱［5］。
Notch信号传导通路是由一系列分子事件组成的复杂的信号系统，其活化过程可称为“三步蛋白水解模型”［6］。首先，Notch以单链前体模式在内质网合成，经分泌运输途径，在高尔基体内被Furin样转化酶切割成相对分子质量为180 000含胞外区的大片段和120 000含跨膜区和胞内区的小片段。两者通过Ca2+依赖性的非共价键结合为异源二聚体，然后被转运到细胞膜。
当Notch配体与受体结合，Notch受体构象发生改变，又相继发生2次蛋白水解。首先由ADAM金属蛋白酶家族的ADAM10/Kuz或ADAM17/TACE切割为2个片段，N端裂解产物(胞外区)被配体表达细胞内吞；随后C端裂解产物由γ-促分泌酶复合体酶切释放Notch的胞内段(Notch intracellular domain，NICD)，NICD转移至细胞核内发挥作用。
经典的Notch信号通路又称为CBF-1/RBPLJκ依赖途径，即转入细胞核的NICD与转录抑制因子RBP2 Jκ(也称为CSL/CBF1)结合；RBP2 Jκ与NICD结合并招募共活化物(如MAML和组蛋白乙酰基转移酶P300/CBP等)后，即成为转录活化因子，活化hes(hairy enhancer of split)等分化拮抗基因的转录，表
达产物与相应的分化效应基因的启动子特异性结合；募集Groucho/TLE等转录共抑制因子，阻碍细胞特异性分化效应基因的表达，最终影响细胞的分化、增殖和凋亡［7-9］。此外，Notch可被不同的E3连接酶泛素化、后续蛋白水解等(图1)［6］。
2 Notch3基因扩增与卵巢癌发生
上皮性卵巢癌是妇科肿瘤中最致命的疾病。浆液性上皮性卵巢癌(serous epithelial ovarian cancer)占卵巢恶性肿瘤的75%，其中高级别浆液性卵巢癌(high grade serous ovarian cancer)虽然化疗敏感，但容易复发，多数在治疗后15～18个月复发，预后差。对于卵巢癌的发病机制，学者们曾做过大量研究，但仍存在很多未解之谜。基因扩增是癌基因激活的常见机制之一。卵巢癌的发生涉及多种基因扩增，如cyclin E1、Her2/neu、AKT2等［10-15］，就高级别浆液性卵巢癌而言，研究者也对其进行系统阐述。Nakayama等［16］和Park等［17］运用单核苷酸多态性分析高级别浆液性卵巢癌的全基因组DNA拷贝数目的变化，发现在19p13.12出现Notch3基因的频繁扩增，并且经数字式核型分析方法、PCR及FISH分析核实确认；而在低级别卵巢癌中Notch3位点基因仅少量扩增。γ-分泌酶阻滞剂或Notch3特异siRNA可引起Notch3功能失活，抑制Notch3过表达的细胞增殖及诱导凋亡，相反对Notch3低表达的细胞系作用不明显［18-20］。这些研究表明，基因扩增或激活可引起Notch3的表达，Notch3与基因复制、转录表达密切相关，成为高级别浆液性卵巢癌发生发展极具探索性的癌基因。
3 Notch3信号通路与卵巢癌发展
Notch3基因在卵巢癌中的发现，使其信号传导通路相关分子备受专家学者的
Notch3信号通路与卵巢癌发生发展关系的研究
