代谢OOHNNHOHN2NHCH3NNN－乙酰异烟肼31构效关系R3H 被取代则失去活性ONR2NR1可做成腙后仍有活性N33吡嗪酰胺OONHN2NH2NN烟酰胺吡嗪酰胺OMeOMeNMeN(CH2)7CH3NMeHMeNHClNClNN-特丁基-5-氯吡嗪酰胺N-2-(2’-甲基葵基)-5-氯吡嗪酰胺35作用机制a. 干扰NADH正常的氧化还原反应HOHHOHHONONOO-NHNH2NH2NH22NNNNNRRNH2OHNOOHNO烟酰胺腺嘌呤二核苷酸NPOPOONNOOOOOHOPO3HOO-b. 阻断去饱和酶的作用，抑制霉菌酸的生成32异烟腙HOHNNOMeHOOHNO-OONOCa2+OH2N葡烟腙丙酮酸异烟腙钙34吡嗪酰胺的代谢OOONNNNH2OHOHNNHON吡嗪酰胺吡嗪酸5-羟基吡嗪酸366盐酸乙胺丁醇OHHMeNNMeH. 2HClOH(+)-盐酸乙胺丁醇Ethambutol Hydrochloride372. 抗结核抗生素N-甲基葡萄糖胺链霉胍OHHONHMeHNHOH2COOOHNNH2OHHONHMeHOOOHCNHNH2链霉糖链霉素39作用机制?利福平通过抑制分枝杆菌的DNA依赖性的RNA聚合酶, 阻止细菌合成RNA. 利福平一般与其他抗结核药物联合使用,单独使用易产生耐药性.41喹诺酮类抗结核药物OOOOFOHFOHHNNNHNNNOMe莫西沙星环丙沙星NH2OOOOFOHFMeOHHNNNNNNMeFOH司帕沙星氧氟沙星38MeMeHOMeOMeOHOHOHOMeOMeOMeMeNHNNMeONOOHMeO利福平Rifampin本品为红色的结晶性粉末，无臭无味，易溶于氯仿，溶于甲醇，几乎不溶于水，遇光易变质，水溶液易于氧化。40利福平的代谢MeMeHOMeOMeOHOHOHOMeOMeOMeMeNHNNMeONOOHMeOMeMeMeMeHOHOMeOMeOHOHOHOMeHOMeOOHOHOHOMeMeMeOMeMeNHMeOMeNHNNMeOCHOONOOHOOOHMeMeO427MeMeHOMeOMeOHOHOHOMeOMeOMeMeNH8O9R2OR1MeO利福平Rifapin RNN1=-OH R2=N利福米特Rifamide RNN1=-OCH2CN(C2H5)R2=-HN利福定Rifadin RNN1=-OH R2=N利福喷丁Rifapentin R1=-OH R2=NNN43目前结核病治疗存在的问题?治疗时间过长?多药耐受的结核杆菌多耐受核?AIDS病人并发肺结核45酵母细胞结构47其他抗结核抗生素?环丝氨酸?卷曲霉素?紫霉素ONHH2NO环丝氨酸cycloserine44第五节抗真菌药物(Antifungal Drugs)?霉菌, 酵母菌, 以及大型的真菌如蘑菇等都是真菌, 种类繁多.?真菌可以引起皮肤/黏膜等的浅表层感染,也可以引起内部器官的深部感染, 后者对人体危害性大.46酵母细胞壁的结构488抗真菌药物?作用于真菌细胞膜上麦角甾醇的药物?P450脱甲基酶抑制剂?角鲨烯环氧化酶抑制剂?其它抗真菌药物49一、作用于真菌细胞膜上麦角甾醇的药物HOOHOHOHOOOHOHOHOHOOHOHH2NOHOOOH两性霉素AmphotericinHOOHONH2HOOHOHOHOHOHOHOOOHOH2NOHHOOOH哈霉素51二、P450脱甲基酶抑制剂C6H5C6H5ClClClNONClClHNN克霉唑咪康唑ClotrimazoleMiconazole通过抑制真菌细胞色素P-450脱甲基酶，阻断真菌细胞内羊毛甾醇转化为麦角甾醇，损坏真菌细胞膜的完整性。53真菌麦角甾醇的生物合成途径角鲨烯特比萘芬角鲨烯环氧化酶角鲨烯环氧化物O羊毛甾醇HO两性霉素P450脱甲基酶麦角甾醇唑类药物胆固醇50HOHO作用机制?两性霉素等多烯类抗生素与真菌细胞膜上的麦角甾醇结合，损伤膜的通透性，细菌细胞内钾离子、核苷酸、氨基酸等外漏，破坏正常代谢而起抑菌作用破坏正常代谢而起抑菌作用。52ClOONOHNONNONClNNNMeFNNF酮康唑氟康唑KetoconazoleFluconazoleMeOMeClNOONNOClNNNNN伊曲康唑Itraconazole549构效关系分子中的氮唑环（咪唑或三氮唑）是必需的，三氮唑类化合物的活性Ar上的4位和2位有电明显高于咪唑类化合物。负性取代基对抗真菌活性有利。NArN(CH)nCRX22R1取代基必需在氮R1、R杂环的1位。活性最好。2形成取代二氧戊环结构55硫代氨基甲酸酯类药物: SMeSMeOCNMeOCNNOMe托萘酯Tolnaftate利拉萘酯Liranaftate二甲吗啉类和环吡酮胺类药物:OHMeNOMeMeONMeMeMeOH阿莫罗芬环吡酮胺AmorolfineCiclopirox Olamine57课堂练习?酮康唑经过测量得到两个pKa值（2.9, 6.4），请指出分别对应那一个氮原子？ClOOOOClNbNNcdMeNa?当用于治疗一个并发全身性念珠球菌感染的艾滋病患者时，由于病人胃酸缺乏（pH＝4.4），而正常胃液pH＝1.5，请预测对口服酮康唑药片生物利用度的影响？59三、角鲨烯环氧化酶抑制剂(Squalene epoxidase inhibitors)烯丙基胺类药物:MeMeMeMeMeMeMeNNMeNMe萘替芬特比萘芬布替萘芬56四、其它抗真菌药物OHOOOOHHHOOOOCl癣可宁灰黄霉素SiccaninGriseofulvin58本章思考题1.磺胺类抗菌药物的基本结构、作用机制？2.为什么抗菌增效剂TMP与磺胺合用能够增强抗菌活性？3.喹诺酮类抗菌药物的作用机理？主要的优点、抗菌特性和毒副作用？4.结核杆菌在其结构和增殖上有什么特殊性？治疗结核菌的药物主要有哪几种？5. 真菌与细菌的结构区别有哪些？6. 抗真菌药物的主要类型和作用机制？6010
药物化学：第十七章 合成抗菌药
