第十七章合成抗菌药磺胺类药物的作用机制OHOH0.23nmN0.24nmRNSNOHOH0.67nm0.69nm3构效关系其它芳环或引入其它基单取代活性增加，杂团，活性降低或丧失。环取代更好，双取代活性丧失。OOSNRHH2N氨基的游离或潜在的游离状态是活性的关键。必须在氨基的对位，邻位或间位无活性，换成其它酰胺基活性降低。5第一节磺胺类药物及抗菌增效剂（Sulfonamides and Antibacterial Synergists)NH2H2NNNSO2NH2百浪多息百浪多H2NSO2NHR磺胺类药物2?磺胺抑制细菌的繁殖，而不能直接杀死细菌。对肺炎链球菌、葡萄球菌、脑膜炎球菌等以及痢疾杆菌、大肠杆菌和变形杆菌都有抑制活性都有抑制活性。临床用于治疗流行性脑膜临床用于治疗流行性脑膜炎、上呼吸道感染、泌尿系统和肠道感染等。4常用的几种磺胺药物MeOONOOOONOCH3SNSHNNSHNONHNH2NH2NH2N磺胺嘧啶磺胺嘧啶，SDSD磺胺甲恶唑磺胺甲恶唑，SMZSMZ磺胺甲氧嘧啶磺胺甲氧嘧啶，SMDSMDHOOCOONSHONNSO2NHNNNH2NAg柳氮磺胺吡啶磺胺嘧啶银（肠道感染）（局部感染）61抗菌增效剂一些药物与磺胺药物合用时，能够显著增强磺胺的抗菌效力NH2NOH2NNOO甲氧苄啶，TMPNH2NH2NH2NONONOH2NNOOHH2NNBr2NNSOOO四氧普林美替普林TetroxopimMetiopim溴莫普林Brodimopim7第二节喹诺酮类抗菌药(Quinolone Antimicrobial Agents)OOR'5463OH712R''8NR(1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸)?喹诺酮类抗菌药抗菌谱广，活性高，毒性低，与多数的抗菌药物没有交叉耐药性，给药间隔在8小时以上，是一类优良的抗菌药物。9OOOOOOHNOHONNHNNNN西诺杀星Cinoxacin吡哌酸Pipemidic Acid辅酶F的生物合成途径OOOOSNHROSNHRHN2NHNNHOOOH2NNNHHNNOPOPOH二氢蝶酸合成酶OOHHNNOH2NHOOH二氢蝶啶焦磷OHNNN酸酯OHHH2NNNHH2NOCOOHOCOOHONOHNCOOHHCOOHHNNNHNNHNHHHNH2NN2NNNH四氢叶酸二氢叶酸还原酶H二氢叶酸辅酶FTMP作用靶点8第一代是以萘啶酸、吡咯酸为代表的对革兰阴性菌有活性的药物。HNNOOOHClNMeNN氯喹Chloroquine萘啶酸Nalidixic acid中枢副作用较大，现已少用OONOHNNN吡咯酸Piromidic acid10?第二代是以诺氟沙星，环丙沙星，氧氟沙星为代表，在喹诺酮的6 位引入氟原子，使得此类药物具有良好的组织渗透性，药代动力学参数及吸收、分布代谢状况均佳。OOOOFFOHOHHNNNMeNNNFF诺氟沙星氟罗沙星OOOOFFOHOHHNNNNNN环丙沙星OH氧氟沙星122第3代和第4代喹诺酮具有更新颖和复杂的结构，显著增强了抗G＋菌（特别是厌氧菌）的活性，药代性质和毒副作用也有改善。OOFOOOHFOHH2NNNNMeFHNNNOMe托氟沙星F加替沙星OOFHOH2NNNN吉米沙星N13OMe作用机制喹诺酮类抗菌药物选择性地抑制原核生物DNA拓扑异构酶II（螺旋酶，Gyrase）以及拓扑异构酶IV，从而影响DNA的复制和功能。15代谢途径OOOOFFOHOGluHNNNHNNNOFOOHNNNFOHH2NNHNOHOOFOHHNNN17OOOOFFOHOHNNHNNNClOMeH2NF西他沙星莫西沙星14吸收与代谢途径喹诺酮类抗菌药口服吸收迅速，在体内分布较广。多数药物能保持尿中浓度高于对多数病原微生物的最小抑制值，能较好地进入泌尿生殖系统。16构效关系是药效必不可少的基团，被有取代基时，以氨基为最好，其它取代基替换时活性消失其它取代基对活性均有影响6 位取代基对活性影响基本母核，必须与OO芳环或杂环骈合。很重要，F>Cl>CN>=NHR142>=H，F653OH可比H的类似物大30倍。7812引入取代基活R2N性消失或减弱R引入取代基可明显增强活性，其顺序1 位取代基对抗菌活位：哌嗪>二甲氨引入Cl、F、OCH性贡献较大，其中以3基>甲基>卤素>氢，可降低最效抑菌浓度。乙基、环丙基、氟乙以哌嗪基为最佳。基或带吸电子的芳基较好。183耐药机制?细菌降低细胞壁的通透性，或激活细胞膜上的药物外排泵。?DNA拓扑异构酶发生突变，使药物－酶－拓扑异构酶发生突变使药物酶DNA复合物的稳定性降低，导致细菌能够耐受高浓度的药物。19OOOHNN格诺沙星HNOCHF2MeOOOHNMeYM-30059OH21噁唑烷酮类抗菌药物的起源OOHS3COH3CONONHCHNO3NHCH3OODuP-105DuP-721Andrew Slee and coworkersDupont, 198723发展方向?进一步改善对G＋的抗菌活性?克服耐药性的新品种?微生物来源的新喹诺酮类药物?具有抗肿瘤活性的喹诺酮药物20第三节噁唑烷酮类抗菌药物（Oxazolidinone Antibacterials ）ONO?新颖的结构FNO?独特的作用机制NHCH?对G＋菌较高的活性3?全化学合成O利奈唑胺( Linezolid )ZyvoxTM2000年Pharmacia & Upjohn22Upjohn公司的继续研究OONONHCH3OU-82965Steven J. Brickner and coworkersUpjohn公司, 1993244发现利奈唑胺ONOHNFNONONHCH3FNO利奈唑胺ONHCH3OSNOFNONHCH3OU-10048025第四节抗结核药物(Tuberculostatics)?结核杆菌属于分枝杆菌的一种,有一层特殊的细胞壁结构, 耐酸,碱和醇等一些消毒剂. 结核病,特别是肺结核病是人类的高发传染病,在世界范围类是一个严重的问题.271. 合成抗结核药物OHOONa·H2OH2N对氨基水杨酸钠Sodium AminosalicylateSNONHNHH2NN?HNHON2NH2?HNCH3NNO氨硫脲异烟醛缩氨硫脲异烟肼29作用机理与细菌核糖体50S亚基作用，阻止蛋白质合成的开始26抗结核药从左至右分别为：异烟肼，利福平，吡嗪酰胺，乙胺丁醇28HONNH2异烟肼IsoniazidN4－吡啶甲酰肼（4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide）无色或白色结晶性粉末，易溶于水，遇光渐变质，其溶液遇金属离子极易变色其溶液遇金属离子极易变色，温度、温度pHH值均能影响其质量。HHONOOHNHH2NN2OAgNOCu+3O+ Ag↓NNH2HNNpH＝7.5时305
药物化学：第十七章 合成抗菌药
