中华医学科技奖形式审查结果公布
年份 推荐奖种 项目名称 2018 医学科学技术奖 消化系统肿瘤分子标志物的发现及临床应用研究 推荐单位：中山大学 推荐意见： 该项目依托中山大学肿瘤防治中心、华南肿瘤学国家重点实验室，在消化系统肿瘤分子标志物发现和临床应用方面进行系统研究，取得了以下创新性成果：①国际上首次明确了可用于肝癌早期诊断和预后预测的DNA甲基化分子标志物，提高了早诊率和预测准确性。②创建了基于淋巴结比率的胃癌预后预测模型，提高了预测准确性。③国际上率先发现了多个与食道癌密切相关的高频突变基因，为早期诊断和预后预测提供了科学依据。④提出了晚期结直肠癌一线及二线治疗方案，建成了全程治疗新体系。⑤国际上率先完善了晚期胃癌的靶向治疗策略，显著延长了生存期。⑥发现了RNA编辑在消化系统肿瘤发生中的重要作用，为肿瘤早期干预提供了新方法。⑦发现了消化系统肿瘤转移耐药的调控分子，为肿瘤新型靶向药物的研发提供了理论基础。20 篇代表性论文发表在 Nature Medicine、Gastroenterology 等著名SCI期刊，总IF为218.6，IF>10.0的有10 篇；申请发明专利11项，授权3项。项目负责人作为消化系统肿瘤领域学科带头人和国际学术研究引领者，带领团队发现了系列分子标志物，广泛应用于早期诊断、预后预测和个体化治疗决策；牵头撰写6项中国诊疗规范，改写5项国际权威指南。研究成果已在国内百余家知名医院推广应用，惠及百万消化系统肿瘤患者。项目符合申报要求，公示期间未接到异议，同意推荐申报2018年中华医学会医学科学技术奖一等奖。 消化系统肿瘤是严重威胁我国国民健康的恶性肿瘤，其发病和死亡人数均占所有恶性肿瘤的50%以上。临床存在的主要问题：早诊率和预后预测准确率低，缺乏分子分型指导下的个体化治疗，整体疗效欠佳。项目负责人作为消化系统肿瘤领域学科带头人、国际学术研究的引领者和华南肿瘤学国家重点实验室主任，带领团队发现了系列分子标志物，广泛应用于早期诊断、预后预测和个体化治疗决策，牵头撰写了6项中国诊疗规范，改写了5项国际权威指南。 一、创新了基于分子标志物的消化系统肿瘤早诊及预后预测方法：①发现了CpG岛甲基化表型（CIMP）可以预测肝癌患者预后（Annals of Surgical Oncology, IF 4.0），并找到了系列甲基化分子标签，将肝癌诊断的准确率由现有血清标志物甲胎蛋白的81.6%提高到了96.9%，结果发表在Nature Materials。申请专利1项，并研发了4个具有自主知识产权的检测试剂盒在临床推广应用。②创建了基于淋巴结比率（LNR）的胃癌预后预测模型，预测性能显著优于传统分期（Annals of Oncology, IF 11.9）。③发现了中国食道鳞癌特异性VANGL1基因突变，证实了SHANK2等基因与预后密切相关（American Journal of Human Genetics, IF 9.0）；发现了LGR5高表达是食道小细胞癌的不良预后因素，并优化了其治疗方案（Annals of Thoracic Surgery, IF 3.7）。 二、创建了分子标志物指导的消化系统肿瘤个体化治疗新策略：①证实了胸腺嘧啶核苷酸合成酶抑制剂（卡培他滨）单药维持治疗可以将晚期结直肠癌患者无进展生存期由7.8个月延长至10.4个月（Annals of Oncology, IF 11.9），意大利Alfredo Falcone教授认为该研究开创了晚期肠癌一线维持治疗的新时代；发表在Lancet Oncology的AXEPT研究证实了在UGT1A1基因多态性的指导下，以伊立替康为基础的联合化疗方案在晚期肠癌中有效，且毒副作用小，被欧洲ESMO泛亚洲结直肠癌指南采纳，成为了新的二线治疗方案。②在国内率先开展了曲妥珠单抗治疗HER2阳性晚推荐单位 项目简介 期胃癌的前瞻性观察研究（International Journal of Cancer, IF 6.5）。明确了曲妥珠单抗的最佳剂量，文章发表在Journal of Clinical Oncology，并开发了靶向HER2的新型纳米药物（Nanoscale, IF 7.4）。申请专利2项，授权1项。 三、揭示了新型分子标志物在消化系统肿瘤发生及转移中的作用机制：①发现了AZIN1基因RNA编辑导致肿瘤发生的机制（Nature Medicine, IF 29.9），为早期预防干预提供了理论基础。②系统地阐明了CHD1L、CHK1、ATOH8等癌基因和抑癌基因在转移耐药中的重要作用及分子机制（Gastroenterology, IF 18.4; The Journal of Clinical Investigation, IF 12.8; Hepatology, IF 13.2），为设计新型靶向药物提供了科学依据。申请专利8项，授权2项。 20篇代表性论文发表在Nature Medicine, Gastroenterology等国际著名SCI期刊，总IF为218.6，IF>10.0的有10篇，最高单篇他引115次。申请发明专利11项，授权3项。5项研究成果被国际权威指南采纳，在全球推广应用。项目负责人牵头撰写了6项中国消化系统肿瘤诊疗规范；组建了中国胃肠肿瘤临床研究协作组和泛中南地区肿瘤专科联盟，建成了华南恶性肿瘤大数据库、结直肠癌转化医学研究中心等平台；创立了3种分子标志物指导下的个体化治疗新方法。上述研究成果经国内外近百家各级别医疗单位推广应用，将肝癌等肿瘤诊断准确率提高了15%，预后预测准确率提高了10%，晚期患者总生存延长了3-6个月，惠及百万余名消化系统肿瘤患者。 知识产权证明目录 序号 类别 国别 授权号 授权 时间 2017-08-01 2013-12-27 2013-08-01 知识产权具体名称 一种负载7-乙基-10-羟基喜树碱的双靶向复合纳米粒子及其制备方法和应用 抑癌基因ATOH8及其编码蛋白的应用 一种用于食管癌辅助诊断和/或预后判断的试剂盒 发明人 刘杰，杨哲，骆卉妍，蒋庆，徐瑞华，李颖琴 关新元，宋洋洋，李焱 关新元，付利，秦艳茹，李焱 通讯作者单位是否含国外单位 是 1 中国发明专利 中国 ZL201510027285.2 2 中国发明专利 中国 ZL201310741165.X ZL201310331772.9 3 中国发明专利 中国 代表性论文目录 年,卷序号 论文名称 刊名 (期)及页码 Recoding RNA editing of AZIN1 1 predisposes to hepatocellular carcinoma CpG island 2 methylator phenotype Annals of 2010,1surgical oncology 7(7):1917-26 4.041 Nature medicine 2013,19(2):209-16 29.886 影响 因子 通讯作者（含共同） SCI 他引次数 他引总次数 关新元、Daniel G. Tenen 115 115 否 元云飞 26 26 associated with tumor recurrence in tumor-node-metastasis stage I hepatocellular carcinoma Tumor-ratio-metastasis staging system Annals of as an alternative oncology : to the 7th edition official 2011,22(9):2049-56 否 UICC TNM system in journal of 3 gastric cancer after D2 resection--results of a single-institution study of 1343 Chinese patients. Melatonin overcomes gemcitabine resistance in 4 pancreatic ductal adenocarcinoma by abrogating nuclear factor-kappaB activation. Loss of ATOH8 Increases Stem Cell 5 Features of Hepatocellular Carcinoma Cells. Genomic Characterization of Esophageal 6 Squamous Cell Carcinoma Reveals Critical Genes Underlying American journal of human genetics Gastroenterology the European Society for Medical Oncology 11.855 周志伟、徐大志 38 38 否 Journal of 2016,6pineal research 0(1):27-38 10.391 徐瑞华 11 11 2015,149(4):1068-81 e5 18.392 关新元 12 12 否 是 贾卫华、9.025 Yin Yao Shugart, 18 18 2016,98(4):709-27 Tumorigenesis and Poor Prognosis. Detailed analysis of prognostic 7 factors in primary esophageal small cell carcinoma. Single-agent capecitabine as maintenance therapy after induction of XELOX (or FOLFOX) in 8 first-line treatment of metastatic colorectal cancer: randomized clinical trial of efficacy and safety. HER2-positive patients receiving trastuzumab treatment have a comparable 9 prognosis with HER2-negative advanced gastric cancer patients: a prospective cohort observation. Dual-targeting hybrid nanoparticles for 10 the delivery of SN38 to Her2 and CD44 overexpressed human gastric Nanoscale 2016,8(22):11543-58 7.367 刘杰、徐瑞华 8 8 否 International 2014,134(10)6.513 徐瑞华 16 16 否 Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology 2016,27(6):1074-81 The Annals of thoracic surgery 否 2014,97(6):1975-81 3.7 徐瑞华 10 10 否 11.855 徐瑞华 4 4 journal of :2468-cancer 77 cancer. Integrin alpha7 is a functional cancer stem cell surface 11 marker in oesophageal squamous cell carcinoma. Redox Regulation of Stem-like Cells Though the 12 CD44v-xCT Axis in TheranostiColorectal Cancer: Mechanisms and Therapeutic Implications. Chromodomain helicase/adenosine triphosphatase DNA binding protein 1-like (CHD1l) gene suppresses the 13 nucleus-to-mitochondria translocation of nur77 to sustain hepatocellular carcinoma cell survival. SPOCK1 is regulated by CHD1L and blocks 14 apoptosis and promotes HCC cell invasiveness and metastasis in mice. CHK1 targets spleen 15 The 2012,112.784 康铁邦、元云飞 27 27 否 Gastroenterology 2013,144(1):179-91 e4 18.392 关新元、元云飞 30 30 否 2009,5Hepatology 0(1):122-9 13.246 否 cs 2016,6(8):1160-75 否 Nature communications 2016,7:13568 12.124 否 关新元 8 8 8.766 徐瑞华 8 8 关新元 29 29 tyrosine kinase (L) Journal of 22(6):for proteolysis in hepatocellular clinical investigat2165-75
消化系统肿瘤分子标志物的发现及临床应用研究-中华医学会
