而致。登革病毒感染使CD4/CD8比例异常以及细胞因子产生过多，并因此引起短时的免疫反应异常，激活血凝系统和纤维蛋白与溶解系统。这些异常的免疫反应不仅影响免疫反应对病毒的清除功能，还导致了可以影响单核细胞、内皮细胞和肝细胞功能的细胞因子的产生过多；抗血小板交叉抗体破坏血小板。登革病毒引起的血管病变和凝血紊乱必然导致出血性疾病和血凝和纤维蛋白溶解系统之间的失衡，从而增加了严重出血的可能性。细胞因子在登革病毒的致病与免疫过程中可能起重要作用，但还不能把DF的发病原因完全归因于细胞因子，很有可能的是多种细胞因子的协同和增强作用导致了DHF的发生和临床症状。 六、病毒的血清学关系和变异 登革病毒的起源并不清楚。然而，登革病毒的自然历史提示最有可能的是病毒先在蚊体内循环，然后再适应于低等灵长类动物和人类。生物学上登革病毒高度适应于蚊，并通过垂直传播(从雌蚊至其后代)而循环着。这些蚊维持着登革病毒的丛林循环(猴－蚊一猴)，并使登革病毒在低等灵长类动物中周期性繁殖。在东南亚和非洲文字记载中都有丛林循环。在亚洲也有可能为了开发森林和发展人类居住地，登革病毒逐渐从丛林进入山区，在那里它们曾经并且仍然通过如白纹伊蚊等家居周围蚊种传播到人。人的迁移最终将病毒带到了热带城市，这些热带城市已经变为都市化。在这里病毒由高度家居的城市蚊种埃及伊蚊进行传播：城市循环(人－蚊－人)。
由于登革病毒基因组变化(遗传漂移)相当缓慢，在同一地理区域经过长时间分离到的病毒仍然显示出惊人的同质性。登革病毒株之间最大的基因差异是在非洲森林蚊分离到的DEN-2型病毒和在附近城市地区的人或蚊分离到的同样血清型的病毒之间观察到的。 这提示在丛林循环和城市循环之间存在着基因漂移。换言之，实验室和现场两方面的证据均提示在自然界中确实存在影响流行潜力的重要的基因改变。
登革病毒和其他大约70多种黄病毒一样具有共同的形态、基因结构和抗原决定簇。最常用于决定抗原关系的血清学试验包括血凝抑制试验(HI)、补体结合试验(CF)和空斑减少中和试验(PRNT)。由于所有黄病毒有着共同的抗原决定簇，因此用这些试验去鉴别该科的每一个成员是困难的。在黄病毒科中，登革病毒构成了八个复合体中的一个。无论在结构蛋白和非结构蛋白上，登革病毒都具备群体特异性抗原决定簇。登革病毒群体内的血清型可以用与结构蛋白表位相互作用的血清型特异性单克隆抗体。通过间接免疫荧光试验(IFA)进行准确并容易地鉴别，也可用聚合酶链反应(PCR)快速进行鉴别。
有关登革病毒的抗原和生物学的两种变异已有文字记载。用PRNT发现1960年从加勒比海和南非分离的DEN-3型病毒与DEN-3型原型株和亚洲分离株抗原性不同；它们还显示出生物学的独特性，即在乳鼠和蚊中不能像亚洲分离的毒株一样良好地生长。1981 年 DEN-4血清型进入加勒比海地区后，从加勒比海分离的DEN-4型病毒的抗原性与从亚洲地区分离的DEN-4型病毒的不同。
登革病毒中种群自然变异的现场流行病学证据更为详尽。1971年，当登革病毒再次传人已经没有DF流行长达25年后的南部和中部太平洋岛屿时，多个岛屿发生了流行。通过前后不同流行中所表现的疾病的严重性、病毒血症的水平和流行的潜力可以观察到显著的变异。这种变异在太平洋地区的DEN-l和DEN-2两型病毒中以及印度尼西亚DEN-3型病毒中也可以观察到。一些登革病毒株表现为自然毒力降低，引起伴有短时低水平的病毒血症的轻度疾病；而另一些病毒株则引起暴发流行，并伴有严重的出血性疾病和高水平的病毒血症。 七、病毒的遗传学和演变
实验室研究记载了登革病毒遗传变异的自然发生。l 963年在波多黎各和1965年在塔希提岛流行期间分离的DEN-3型病毒在生物学和抗原性上彼此非常相似，但这些病毒却与分离自亚洲的同样血清型的病毒株非常不同。相似的抗原差异还可以在DEN -4型的加勒比海分离株和亚洲分离株之间观察到。
寡聚核苷酸指纹图谱、限制性内切酶分析、引物延伸测序以及多聚酶链反应(PCR)限制性核苷酸序列比较已经应用于登革病毒的遗传变异研究。一般而言，在同一时期内同样地理区域内循环的病毒表现出基因同源性，而与来自其他地区的同样血清型的病毒却不同。在20多年的时间里。从同样地区分离到的DEN -2型病毒的寡聚核苷酸指纹图谱分析提示其遗传变异率非常低(每年1．4％)。
在每一血清型中鉴别出的基因亚型的数量随着所用方法的不同而不同，但是许多病毒目前已经进行了部分核苷酸基因测序的研究。登革病毒基因型的差异与病毒致病性的差异是一致的。根据相互间有很好相关性的部分包膜蛋白基因的测序结果，DFN-l型病毒有两种不同的基因型，DEN-2型病毒有5种，DEN- 3型病毒有4种，DEN -4型病毒有2种。令流行病学家非常感兴趣的是目前DEN-2型有两种基因型在美洲地区循环，一种命名为波多黎各，至少从1952年开始存在于美洲；第二种命名为牙买加，是1981年DHF／DSS在古巴流行期间从牙买加DF病人中首次分离到的病毒。限制性内切酶和引物延伸测序分析已经显示牙买加分离的病毒几乎与1978年从越南分离的DEN-2型病毒一样，从而提示引起古巴流行的DEN-2型病毒是从越南传入的。该结沦受到这样一个事实的支持，即许多古巴人在70年代末和80年代初曾在越南工作。牙买加基因型随后成为美洲地区DEN-2型病毒的优势种并最为广泛地被传播。I978年委内瑞拉首次发生DF流行并在1989年出现了DHF。对I997～2000年从委内瑞拉分离的34株登革病毒E基因进行测序分析，16株分离自DF病人的毒株和17株分离自DHF的毒株没有明显的有诊断意义的差异，提示E基因不能独立决定疾病的严重性。
到目前为止，还没有证据表明在自然界中发生着登革病毒的基因再分类或基因重组，有关这方面也未进行过充分研究。近几年．随着一个地区多种血清型共同循环的发生的增加，共同感染两种血清型的报告有所增加，这将使重组发生的可能性增加。
第三章登革热流行病学
一、流行病学三环节 1．传染源
DF患者、感染者和低等灵长类是本病的传染源和宿主，在城市型和乡村型登革病毒感染循环中，病人和隐性感染者是登革病毒的主要传染源和宿主。病人在发病前l天和发病后5天内为病毒血症期，传染性较强，易从病人血液中分离出大量的登革病毒。在地方性流行期间，非典型病例及亚临床感染者可比典型病例多几十倍，具有更重要的传染源作用。低等灵长类动物也可作为该病毒的自然宿主。黑猩猩、长臂猿、猕猴、狒狒等经实验感染后可产生病毒血症，其滴度足以感染蚊虫。血清抗体调查也证实上述动物存在自然感染。在东南亚存在丛林型自然疫源地，猴子是自然贮存宿主，猴类在保存和扩散登革病毒中起着重要作用。人仅在偶然机会进入循环圈才可能受染。
另外，澳大利亚、马来西亚和印度曾从3种蝙蝠(Pteropus goul-di、Cynopterus brachyotis．和P.giganteus)血清中查到登革病毒中和／或血凝抑制抗体，然而，另外的实验认为蝙蝠(Myotis lucifugus和P.giganteus)不产生病毒血症。我国曾从棕果蝠(Rousettus leschenaulti)血清中查到登革病毒抗体；对海南本病疫区35份蝙蝠脑组织进行PCR扩增，20份为登革病毒RNA阳性，表明蝙蝠是登革病毒的贮存宿主。 2．传播途径
本病的传播媒介主要是埃及伊蚊(Aedes aegypti)和白纹伊蚊(Ae．Albopictus)。登革病毒经蚊叮咬传染给人。雌蚊在叮咬有病毒血症的人时，如受到干扰更换宿主，可立即传播登革病毒。也可吸血后，病毒穿过蚊中肠屏障经血淋巴到达唾液腺内增殖，经8～10天的外潜伏
期再传播病毒。后者在登革病毒传播中较为重要，病毒在蚊体内至少可存活30天，甚至终生具有传染性。
埃及伊蚊是DF大部分流行区的主要传播媒介。该蚊分布于全世界热带地区，在我国主要分布于台湾南部、海南岛以及福建、广东和广西的部分沿海地区，是该地区DF主要传播媒介。该蚊是属家栖蚊种，主要孳生在室内或住房周围的容器积水中，与人关系密切，白天叮咬人。在本病流行时，这种蚊的带病毒率很高，是传播能力最强的蚊种。
白纹伊蚊在东南亚大多数地区是本病次要媒介。但在缅甸、印度尼西亚、老挝以及我国广东、福建省、海南的局部地区，白纹伊蚊起了唯一或主要传播媒介作用。广东省近10年的DF流行就是自纹伊蚊引起的。白纹伊蚊为云南DF主要传播媒介。白纹伊蚊广泛分布于亚洲、美洲和太平洋岛屿。近20年来，该蚊分布区不断扩大，对其媒介作用应引起重视。 赫布里底伊蚊(Ae．hebrideus)、波尼尼西亚伊蚊(Ae．polynesiensis)、盾纹伊蚊(Ae．scutellaris)、中斑伊蚊(Ae．mediovittatus)、非洲伊蚊(Ae．africanus)和黄头伊蚊(Ae．1euteocephalus)亦被证实能传播登革病毒引起暴发流行。
我国曾从海南流行区的致倦库蚊(Culex pipiens quinquefasciatus)分离到登革病毒，柬埔寨的白雪库蚊(Cx．gelidus)和菲律宾的三带喙库蚊(Cx．tritaeniorhynchus)中亦有分离出登革病毒的报道，然而这些蚊种的媒介作用尚难确定。
国内外曾从自然界捕获的埃及伊蚊、泰勒伊蚊(Ae．Taylori)和具叉伊蚊(Ae．furcifer)的蚊卵、幼虫或雄蚊体内分离到登革病毒，证实存在经卵传播。实验感染证明埃及伊蚊、白纹伊蚊和盾纹伊蚊均可经卵传递登革病毒。研究还证明，雄性白纹伊蚊感染登革病毒后可通过交配将病毒传给雌蚊，这些雌蚊又可将病毒传至下一代。现场和实验室证据表明，部分伊蚊具有交配传播和垂直传播的能力。
本病还可通过气溶胶传播。目前尚无直接人传人的报导。 3．人群易感性和免疫力 人对登革病毒普遍易感，但感染后并非人人发病。由于对不同型别毒株感染无交叉免疫力，因此可以发生二次或多次感染。感染一种病毒型产生的免疫对同型病毒免疫力可持续1～4年，而对异型病毒的免疫则短暂且不可靠。 二、流行规律及其特征 1．地区分布
DF广泛分布于有媒介伊蚊存在的热带、亚热带地域，有时侵入温带地区引起流行。东南亚、西太平洋地区和美洲加勒比海地区更呈地方性流行。
近30年，DF已成为全球性的严重公共卫生问题，主要流行于非洲、美洲、东地中海、东南亚和西太平洋区100多个国家和地区，其中东南亚、西太平洋区最为严重。据世界卫生组织(WHO)估计，全球有25亿人口的健康受到威胁，每年有5l00万人感染登革病毒，其中约50万为DHF，25000例死亡。在东南亚、西太平洋地区及南太平洋岛屿分布较广，大多数国家同时存在3个型或4个型登革病毒的流行。中南美洲和加勒比海地区4个型登革病毒相继流行，并出现DHF大流行。在西非和东非主要是DF流行，未发现DHF病例。在美国、加拿大、日本和欧洲仅有从DF流行区旅行返回后发病经病毒血症证实的输入性病例。最近几年，泰国、越南、缅甸、老挝等东南亚国家本病流行日趋严重，发病数和发病率居高不下，且DHF病例不断上升。1970年以前仅有9个国家报告有DHF流行，1995年已超过4倍，至2001年已有近50个国家发生过DHF。1955～1959年平均每年有908例DHF报告到WHO，1998年报告的DF和DHF达120万例，其中3442例死亡。
在19世纪后期至第二次世界大战时期，我国长江流域及华东华南地区曾发生过DF流行。据资料记载厦门(1873，1929)、香港(191 4，l929)、沿海地区（1917)、珠江三角洲(1928)、杭州(1928，1 929)、宁波（1928)、上海(1928，1929，1940)、台湾（1929，1931)、江苏(1940)、
山东烟台(1940)、东北南部(1940)、广东潮汕(1940)、福州(1944)和汉口(1945)曾发生过流行。建国后，1978年广东省佛山市和1980年海南岛突然暴发DF，并波及广西，以后广东流行不断，海南也时有流行。1985～l986年海南还发生DHF暴发流行。l999年福建省福州市和2001年澳门分别暴发DF。20世纪70年代和80年代初期云南省发现散发病例，并从白纹伊蚊中分离出登革病毒。1990～2001年江苏、四川、广西、北京、浙江、湖南、上海、河南、江西、山东、贵州、云南等亦发现到国外或国内流行区返回后发病的输入性病例(临床诊断)。台湾于l981年在屏东县出现DF流行，1988年发生了较大流行，从南至北波及全岛，报告病例数为10420例，至今流行不断，并有DHF。 由于白纹伊蚊在我国广泛分布，凡存在伊蚊分布的地区，尤其是沿海地区和历史上曾发生过DF流行的长江流域，一旦病毒输入，条件合适时就可能出现DF流行。此外，云南、广西、广东、海南紧邻东南亚地区，传人并引起流行或形成地方性流行的可能性仍然存在，应高度警惕。 2．人群分布
(1)年龄分布：任何年龄均可感染发病，但新老疫区有差异。在新疫区或输入性流行区，所有年龄组均可发病，但以青壮年为主；在东南亚老疫区或地方性流行区，发病年龄多数为儿童，泰国DHF多发生于14岁以下儿童，约占总病例数的85％，其中5～9岁约占45％。DHF已成为泰国儿童住院和死亡的主要原因。1981年在古巴的登革热流行中，成年人发病数多。我国从婴儿到老人均可发病。以儿童和青壮年患病率较高。年龄分布模式与东南亚地方性疫区主要发生在儿童中不同，但与加勒比海地区相似，提示我国发生DF的地区是新疫区。
(2)性别分布：在性别上无明显差别。广东省DF病人，男女性别比1.03：1。
(3)职业分布：输人性流行区所有职业人群均可感染发病。感染机会主要与被伊蚊叮咬的机会多少有关。其中医护人员感染发病值得高度重视，在DF暴发的地区，如果医院的防制工作做不好，除了医护人员感染发病影响DF治疗以及医院正常工作外，医院可能成为登革病毒的集散地，通过感染蚊叮咬探访者、病人和医护人员从而成倍扩大DF流行规模。所以，必须加强医院内的伊蚊预防控制工作。
（4)种族差异：任何种族均可患本病，但1981年古巴的DHF流行中，黑种人的发病率明显低于白种人。 3．时间分布
(1)季常分布：DF在热带、亚热带地域可常年发病。一般流行于夏秋季，但地理性质不同的地区流行高峰时间不同，如为输入性传播则发病高峰依输入时间而转移。在泰国和缅甸5～l0月为高峰。在马来西亚和越南，6月份病例数增多，次年1月降低。印度北部通常8～11月；而拉贾斯坦的一次流行，则是在旱季(4～5月，与埃及伊蚊在室内贮水容器中繁殖有关)。我国广东省流行季节为6～12月，高峰期为8～10月。海南省流行季节为3～11月．高峰期为4～6月，福建省1999年的流行发生在7～10月。
（2)周期性：DF在不同地区有不同流行周期。19世纪以来证明DF具有周期性流行特点。东南亚地区似乎3～5年出现一次流行高峰。我国广东省部分20世纪80年代出现DF疫情的县区，90年代再次出现疫情，间隔多年后疫情集中的区域甚至乡镇相同或相近。然而，本病的流行受社会因素的影响较大，在第一次世界大战和第二次世界大战期间，由于军队频繁调动，难民大量流动，曾造成世界性大流行。70年代以来，由于现代交通和旅游业的发展，本病流行区不断扩大。
一个地区发生DF流行后。随后3～5年有发生DHF的危险，如古巴1977年DF流行，1981年暴发DHF；我国海南继1980年暴发DF后，于1985年出现DHF较大规模的流行。这可能与二次感染登革病毒，引起免疫增强反应有关。
DF在缺乏免疫力的地区往往发生“来历不明”的暴发流行，迅速广泛传播。地方性流行区取决于流行强度的累积。一个地区在大流行后，虽然媒介等流行因素依然存在，但一定时期内也极少再有发病，甚至“消声匿迹”，此种现象称为自限性(self～limited)。 4．输人性
凡媒介伊蚊的自然分布区，当伊蚊密度达到一定水平而自然条件(如气温、雨量等)合适时，一旦有登革病毒(通过传染源或带登革病毒的蚊子)传人，就有可能引起DF局部暴发或流行。
5．地方性
在DF呈地方性流行的地区，存在着蚊媒孳生的自然条件以及城镇化和高人口出生率，疫情年年不断，可分离出多型登革病毒，主要在儿童中发病，且常发生DHF／DSS，成为儿童住院和死亡的主要原因；外来人群发病则多表现为典型DF，流行季节与雨季相一致。 尚无证据表明我国存在DF地方性流行区，但有人认为我国海南岛、云南省也面临威胁。 6．自然疫源性
目前认为，登革病毒自然宿主仅有人、低等灵长类和伊蚊，在自然界中存在丛林型、乡村型和城市型疫源地。
(1)丛林型循环：在亚洲和非洲的热带雨林中存在丛林型疫源地，主要是通过栖息于树冠的伊蚊与低等灵长类之间传播、保存病毒，此为登革病毒地方性动物病的原始传播环，并可能将病毒扩散传播至乡村和城市地区：参与该循环的动物可产生病毒血症但不发病。在亚洲参与该循环的伊蚊是纷蚊亚属(Finlaya)和覆蚊亚属(Stegomyia)的蚊种，在非洲是双角蚊亚属(Diceromyia)和覆蚊亚属(Stegomyia)的蚊种。
(2)乡村型循环：乡村型的流行则通过“伊蚊一人一伊蚊”之间传播，参与该循环的伊蚊是埃及伊蚊、白纹伊蚊、波里尼西亚伊蚊(Ae．polynesiensis)和中斑伊蚊等。
(3)城市型循环：城市型的地方性流行以“埃及伊蚊—人一埃及伊蚊”之间传播，该类型最为重要，可引起较大流行，并有多种血清型病毒的循环传播。伊蚊垂直传播登革病毒在以上三种疫源地中均起一定作用。
在我国广东、海南、广西、福建发生的DF主要是城市型和乡村型流行，是否存在相应疫源地尚侍确定。云南白纹伊蚊主要为野栖的特点以及从该蚊分离到登革病毒并从野生动物中查到登革抗体，提示云南可能存在有丛林型疫源地。 缺图：登革病毒传播循环示意图 三、影响流行的因素
DF地域分布特点与埃及伊蚊、白纹伊蚊的生物区带有极密切关系，流行季节性表现和气温、降雨及伊蚊密度相关。DF暴发流行与埃及伊蚊、自纹伊蚊等媒介蚊的密度等一系列因素相关。准确的维持流行性和地方性登革病毒传播所必需的伊蚊密度已确定，但近年新加坡的经验表明伊蚊幼虫房屋指数低于2％时，在人群免疫力低的地区仍能引起DF流行。在很多例子中，少量叮咬活跃的雌蚊可感染全屋的人。人口密集增加了病毒传播的机会，在某些热带国家，城市化导致伊蚊增殖和易感的人类宿主数量增加。
在多数地区，DF暴发呈现明显的季节性。在存在季风季雨的热带地区，在雨季DF／DHF住院率增加，雨季停止几个月后住院率下降。住院率的下降与伊蚊叮咬活动减少、雌蚊寿命缩短，或者两者有关，和可能的媒介数量轻微减少有关。雨季停止期间，登革病毒传播最有可能发生在人口密度高是以持续提供易感的个体，且在人类居住场所周围有大量的媒介孳生和栖息场所的地方性流行的城区。海南省由于长年气温高，冬季伊蚊依然进行吸血活动，全年均可发病。
社会因素方面如人口密度高、不良居住卫生条件和不良习惯对DF预防的卫生知识欠缺，较高的人口出生率及人口流动等都对DF发病率有重要影响。沿海或缺水地区家家户户有贮
文档登革热防治手册
