β3肾上腺素能受体基因多态性与胰岛素抵抗、肥胖
安雅莉;李光伟
【摘 要】胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的重要因素，是许多内分泌代谢失调相关疾病的共同病理、生理基础，也是动脉粥样硬化性心脑血管疾病的危险因素，它与肥胖密切相关。以肥胖、高胰岛素血症、2型糖尿病、冠心病、血脂异常、高血压为表现的一组疾病被称为胰岛素抵抗综合征。寻求胰岛素抵抗及肥胖的病因，早期预防并治疗这组疾病是目前关注的热点。此类疾病的发展是由环境、 【期刊名称】《中日友好医院学报》 【年(卷),期】2004(018)006 【总页数】3页(P366-368)
【关键词】肥胖;胰岛素抵抗;β3肾上腺素能受体基因;2型糖尿病;疾病;治疗;多态性;重要因素;热点;生理基础 【作 者】安雅莉;李光伟
【作者单位】中日友好医院,内分泌科,北京,100029;中日友好医院,内分泌科,北京,100029 【正文语种】中 文 【中图分类】医药卫生
366中日友好医院学报2004 年第 18 卷第6 期 Joumal 矿China-JapanFriendship Hospital ．2004Dec，Vol． 1
8 ．No.6综 $rli p3 肾上 腺 素 能 受体 基 因 多态 性 与 胰 岛素 抵抗 、 肥 胖安雅莉李光伟（中日友好 医院 内分泌科，北京 100029 ）中图分类号 ：R587文献标识码 ： A文章编号 ：1001-0025(2004)06-0366-03胰岛素抵抗是 2 型糖尿病发病的重要因素，是许多内 分泌代谢失调相关疾病的共同病理、生理基础 ，也是动脉 粥样硬化性心脑血管疾病的危险因素，它与肥胖密切相 关。以肥胖、高胰岛素血症 、2 型糖尿病、冠心病、 血脂异 常、高血压为表现的一组疾病被称为胰岛素抵抗综合征。 寻求胰岛素抵抗及肥胖的病因，早期预防并治疗这组疾病 是 目前关注的热点。 此类疾病的发展是由环境、遗传的多 种因素相互作用决定的，在遗传因素中，与胰岛素抵抗有 关的基因近年来备受关注 ，其中 艮 肾上腺素能受体(33-adrenergic receptor，p3AR) 基因是被研究较多的一个基因。 l p3AR 的结构及功能肾上腺素能系统在能量消耗 ，脂肪储存、分解方面起 着重要的作用 ，p3AR 是脂肪分解最重要的受体。 在人类 激活B肾上腺素能受体引起 的产热作用 中， 有 30%~ 40%是由 p3 AR 完成的。 p3AR 是由一条多肽链组成的跨膜 7 次的 G 蛋 白偶 联受体，人类 B，AR 有408 个氨基酸，啮齿类动物有400 个 氨基酸，包括 3 个细胞内环 ，3 个细胞外环 ，其分子量为 65KD。[33AR 与 p．、p： 肾上腺素能受体相比，分别有 50.7%和 45.5% 的氨基酸序列相 同。 在 7 个跨膜片段及细胞内环的近端区域的序列是独特的。 p3AR在生物学特性方面也与 31AR 、p2AR 具有不同 之处 ：它对在棕色脂肪组织、 白色脂肪组织脂解作用和产 热作用的激动剂，如 BRL37344 ，CGP12177 有较高的亲和 力； 对几种 B ．AR 、 P2AR 拮抗剂有部分激动作用 ； 对传统 的8受体拮抗剂，如普奈洛尔具较低的亲和力‘ ¨。 人 的B，AR主要分布于棕色脂肪组织 ，在白色脂肪组织 ，胆囊和 结肠只有少量分布，而其他动物的 艮AR 主要分布在脂肪 组织、胆囊、 回肠 、结肠 、骨骼肌和心脏。当 p3AR 与其配体结合后 ，通过 Gs 蛋 白激活腺苷酸环化酶活性 ，使细胞内环磷酸腺苷 ( cyclic adenosinemono-phosphate ，
cAMP) 浓度增高，通过 cAMP 依赖性蛋 白激酶 使其他功能蛋白磷酸化，将细胞外信息变成细胞 内效应 ， 作者简介：安雅莉(1973-) ，女，主治医师，医学硕士 ， 收稿 日期 ： 2003-10-29 修回 日期： 2003-12-22即脂肪分解 ，产生热量。 在 p3AR 敲除的小 鼠，表现为极 度肥胖 ，应用 B 肾上腺能受体激动剂后 ，脂肪分解减少 ，脂 肪贮存轻度增加，提示 8，AR 功能的缺失可引起肥胖。 在 肥胖动物模 型 中， 如 ob/ob 小 鼠和 fa/fa 大 鼠， p3AR 的mRNA的水平显著下降。 此外， 33AR 激动剂应用 于啮齿 类动物进行短期治疗可使能量消耗增加一倍，而接受长期 治疗后可减轻肥胖‘ 2] 2 (33AR 基因的结构及功能 {33AR 基因位于染色体 8pll.1~p12 。 1995 年，Wal-ston 等‘ 3 3 发现，编码 B3AR 的基因有一种突变型 ，即第 190 位核苷酸上的 T 被 C 取代(TGG 一CGG) ，造成氨基酸序列 上第 64 位的色氨酸 （ Trp ） 被精氨酸 （ Arg ） 所替代，记作Trp64Arg，这个变异位于 ＆AR 的第一个细胞内环。 从 G 蛋白偶联受体的研究中得出，第一个细胞内环被认为是对 于细胞表面受体运动及受体偶联于细胞效应器系统的功 能至关重要的。 Hoffstedt等在研究 p3AR 基因突变在脂肪细胞的作用 时，发现在 Arg 携带者的脂肪细胞 ，应用 p3AR 激动剂 ，受 体敏感性较 Trp 携带者有 10 倍的减低‘ 引。 由于 33AR 基 因出现突变使受体功能变化， 引起 cAMP 的减低 ，mRNA表达下降，造成棕色脂肪分解作用和产热作用出现缺陷， 故而引发了基础代谢率的减低、肥胖等一系列症状。 世界范围内的筛选研究展示 了在许多人种中都存在 着B ，AR 基因的突变，但其等位基因频率各不相同。 最高的是 Pima印第安人 ，其突变的等位基因频率为31% ，其次是 日本人 ，为 19%~21%中国人的等位基因频率约为 12%~18.5% 。383AR 基因突变与肥胖、胰岛素抵抗关于 p3AR 基因 Trp64Arg 引起胰岛素抵抗的发病机 理尚未完全明确。 但较多的说法是突变的 p3AR 功能减 低，脂肪分解减慢 ，脂质在细胞 内滞 留，从而 内脏脂肪增 加 ，造成内脏性肥胖 ，引起胰岛素抵抗。 Walston等研究了此基因在世界上
β3肾上腺素能受体基因多态性与胰岛素抵抗、肥胖
