肌肉因子鸢尾素在心血管疾病中的作用研究进展*
庞睿奇1，邱丽颖2，田文芳2△，孙海建2△ 【期刊名称】广西医科大学学报 【年(卷),期】2017(034)005 【总页数】4
【关键词】鸢尾素；高血压；动脉粥样硬化；内皮功能障碍 综 述
近年来，我国心血管疾病的发病率和病死率呈上升趋势，严重威胁着我国居民的健康和生活。心血管疾病的防治负担日益加重，已成为我国面临的重大的公共卫生问题，预防和治疗心血管疾病迫在眉睫[1-2]。运动可以改善高血压[3]、心衰[4]、动脉粥样硬化[5]等心血管疾病。运动刺激过氧化物酶体增殖受体γ辅激活因子α(PCG-1α)的表达，PCG-1α可使Ⅲ型纤连蛋白组件包含蛋白5(FNDC5)表达上调，FNDC5可水解并生成鸢尾素(Irisin)，Irisin能促使小鼠的白色脂肪细胞发生棕色细胞样改变，加快新陈代谢，减轻体重、增加能量释放等，是治疗肥胖的重要靶点之一[6]。研究发现Irisin在高血压、动脉粥样硬化等心血管疾病中发挥重要作用。本文就Irisin在心血管疾病中的作用研究进展综述如下。
1 Irisin的发现和生物调节
越来越多的研究证实，骨骼肌具有分泌功能，能合成分泌具有活性成分的肌肉因子，这些肌肉因子在骨骼肌调节糖脂代谢中发挥重要的调节作用，肌肉因子合成分泌紊乱是导致代谢性疾病的主要机制之一[7]。2012年美国哈佛大学Spiegelman教授研究发现，运动刺激PCG-1α的表达，进而上调肌肉组织中
FNDC5基因的表达，FNDC5基因编码的一类膜蛋白，经蛋白水解后形成一种新的多肽序列，即Irisin。Irisin约由110个氨基酸构成，其序列具有高度的保守性，通过对比发现，人和小鼠的Irisin氨基酸序列完全相同[8]。FNDC5在骨骼肌中表达最高，在心脏、脑组织和肾脏组织中也有表达[9]。研究发现，Irisin增加白色脂肪组织解耦联蛋白1(UCP1)的表达，引起线粒体氧化呼吸的电子传递和脂肪细胞氧耗的增加，使白色脂肪棕色化，增加能量消耗和改善胰岛素抵抗[10]。循环中Irisin水平与人的上臂围、体重指数(BMI)、血糖水平、脂肪因子Ghrelin和胰岛素样生长因子(IGF)-1水平均呈正相关关系，而与年龄、胰岛素、胆固醇和脂联素水平，以及肥胖人群的肝内甘油三酯水平均呈负相关关系[11]。与健康受试者相比，初诊2型糖尿病患者血清Irisin水平显著降低，多元回归分析结果表明餐后2 h血糖是影响血清Irisin水平的独立危险因素[12]。一项meta分析显示，健康者血清Irisin的水平高于2型糖尿病患者[13]。血清Irisin水平与胰岛素敏感性呈负相关关系[14]。以上研究显示Irisin是治疗肥胖、糖尿病等代谢性疾病的新型靶点。
除了运动可以增加循环Irisin水平外，近年来研究发现生长激素治疗可增加特纳综合征患者血浆Irisin的浓度[15]。一项随机双盲对照试验结果显示，ω-3脂肪酸可显著升高冠心病男性患者血清Irisin的水平，降低超敏C反应蛋白水平[16]。肌肉生长抑制素信号调节白色脂肪的FNDC5表达[17-18]。降糖药Exenatide治疗后显著增加肥胖2型糖尿病患者血清Irisin的水平[19]。ROCK1激活通过降低Irisin的表达进而抑制白色脂肪棕色化，并破坏肌肉的胰岛素敏感性[20]。锌指蛋白521过表达能有效增加小鼠胚胎干细胞中FNDC5的转录水平[21]。二甲双胍治疗可提高多囊卵巢综合征患者血清Irisin水平[22]
和显著升高肥胖糖尿病小鼠肌肉的Irisin水平[23]。以上研究表明，通过外源性或内源性增加Irisin的表达可扩大Irisin在临床疾病的治疗范围。
2 Irisin与动脉粥样硬化
动脉粥样硬化是冠心病、脑梗死、外周血管病的主要原因，大量临床和基础实验证实动脉粥样硬化是血管壁对各种损伤的一种异常反应，目前关于动脉粥样硬化发病机制尚不明确[24]。临床研究发现，冠心病患者血清Irisin水平显著降低，多因素Logistic回归分析显示，血清Irisin浓度是冠心病的独立危险因素。Pearson相关分析表明，血清Irisin水平与冠状动脉粥样硬化指数呈负相关关系[25]。Irisin可预测稳定型心绞痛冠心病患者的严重程度[26]。研究发现，血清Irisin浓度是透析患者颈部动脉粥样硬化的独立预测因子[27]。采用载脂蛋白E敲除小鼠复制糖尿病动脉粥样硬化模型，Irisin显著减少模型小鼠颈动脉粥样硬化斑块面积和横切面面积，并抑制血管巨噬细胞和T淋巴细胞浸润，以及血管炎性因子[28]。Irisin外源性治疗可明显减轻小鼠主动脉粥样硬化的严重程度[29]。Irisin降低动脉粥样硬化斑块、脂质沉积和巨噬细胞聚集，这一效应与细胞外信号调节激酶(ERK)依赖的microRNA126-5p上调有关[30]。以上研究表明，Irisin是治疗动脉粥样硬化的潜在药物之一，但仍然需要大样本量的临床研究进一步证实。
3 Irisin与高血压
高血压是最常见的慢性非传染性疾病，也是心血管疾病的最重要的危险因素，如何有效预防和治疗高血压是临床医学和基础医学共同面临的重大医学难题，因此迫切需要阐明高血压的发病机制和寻找有效的高血压防治措施[31]。FNDC5 rs1746661 (G/T) 多态性与女性2型糖尿病患者高收缩压、血脂异常
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