《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则》
（上网征求意见稿）起草和修订说明
为配合《中国人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国疫苗管理法》2019年12月的正式实施，作为新版《药品注册管理办法》的配套文件，起草小组起草了本技术指导原则。现将有关起草及修订情况说明如下：
一、起草背景
为落实“四个最严”和“放管服”要求，加强生物制品全生命周期的管理，保证生物制品的安全性及可及性，指导生物制品上市许可持有人（以下简称持有人）开展已上市生物制品的变更研究，不断优化和改进工艺，同时不断完善我国生物制品技术指南体系建设，为生物制品审评人员奠定原则性的、可供借鉴的评价标准和基础，制定本技术指导原则。
二、定位
本指导原则以国家颁布的相关法律、法规及技术指导原则为基础，立足国内生物制品上市后变更的发展现状，借鉴发达国家的先进管理理念，结合国内外相关法规和技术要求，本着科学性、可操作性、前瞻性和先进性相结合原则起草。
本指导原则仅从技术角度阐述对生物制品药学变更时应进行的相关研究验证工作，适用于指导生物制品上市许可持有人或者生产企业开展生物制品上市后的药学变更研究。本技术指导原则是原则性指
导，而并非强制性规定，即并非必须遵守的要求，仅反映现阶段生物制品技术审评对这个技术专题的一般性认识、观点和建议。生物制品变更情况复杂多样且不断发展变化，应具体问题具体分析，在充分进行变更研究和风险评估的基础上实施变更尤其重要。
三、适用范围
本指导原则与药品审评中心现实的生物制品技术审评职责相衔接，包括疫苗、血液制品、生物技术产品和按药品管理的体外诊断试剂等，基因和细胞治疗产品也可供参考。
四、与其它生物制品指导原则的关联性
本指导原则与已颁布、实施的相关指导原则从原则角度考虑并无明显冲突，且更全面和深入，更具有指导意义，但具体实施方法需参考、遵循相关指导原则。相对于目前正在修订的《疫苗上市后工艺变更技术指导原则》，本指导原则对于工艺变更的分类和技术要求基本一致，但包含的变更范围更广（如含质量标准变更），疫苗工艺方面变更详细分类指导请参见《疫苗上市后工艺变更技术指导原则》。
五、起草和修订经过
本指导原则在起草之初，参考了国内外相关指导原则，成稿后先后通过召开两次业界专家咨询会和一次网上公开征求意见，广泛听取业界意见，先后收集了 20多家中外生物制品生产企业的300多条（项）意见，并对意见逐条梳理，提出了初步处理建议和理由。鉴于指导原则修订过程中，药品监管领域的一系列法律法规也在不断修订过程，因此本指导原则也根据上位法规定进行不断修订。此外，在第一次上
网征求意见之后，起草小组在实际审评中也结合了反馈意见，进一步检验本指导原则的实际指导意义。
六、主要修订内容
起草小组对历次收集的意见进行了汇总，现将主要问题及其修订情况进行说明：
（一）变更分类
本指导原则中对各变更事项风险评估分级是在基于科学和风险的基础上，按照2019年10月发布的《药品注册管理办法》（征求意见稿）分为三类，分类的过程中参考了WHO、FDA、EMA等发布的相关指导原则，因此原则上对各项变更事项的风险分级与国际共识保持一致。为了便于国内企业参考，起草小组在原征求意见稿基础上通过设置前提条件对部分变更事项的分类级别进一步细化。鉴于实际变更情形复杂，本指导原则不可能穷尽所有变更事项及分类，建议申请人结合产品特点以及变更对产品安全性、有效性和质量可控性可能产生的影响和风险对变更级别进行合理分类，然后按照程序进行申报、备案或报告。除了按照风险对变更进行三级分类外，申请人还应结合药品生产质量管理规范（GMP）要求区分部分微小变更事项和属于GMP体系内的变更事项。
（二）强化变更风险识别、控制
《药品注册管理办法》（征求意见稿）在药品的管理及监管中强调了风险管理。对风险管理的应用和有效的药物质量体系是实施本指导原则的基础。根据咨询意见，本起草小组在此次修订的指导原则中
《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则》起草和修订说明
