药物化学
第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药
Antipyretic analgesics and Nonsteroidal antiinflammatory drugs
药物化学教研室 赵岩 1
炎症 inflammation
机体对损伤和异物产生的正常和重要的反应，是一种机体自身防御机制 表现
局部反应：红、肿、热、痛
全身反应：发热、末梢血白细胞升高 产生因素
物理因素：机械创伤、紫外线、电离辐射 化学因素：无机或有机化合物产生的化学刺激
生物因素：细菌毒素、病毒复制、致敏性抗原、坏死组织 炎症产生机制
非甾体抗炎药的作用机制
抑制环氧合酶的活性，阻断花生四烯酸合成前列腺素和血栓素
抑制炎症过程中释放缓激肽，改变淋巴细胞反应，减少粒细胞和单核细胞的迁移和吞噬作用
环氧合酶 Cycloxygenase，COX
COX-1：存在于消化道和肾脏，催化合成PG
COX-2：诱导酶，存在于专门细胞内，用来发出疼痛和炎症信号，在正常组织细胞很少表达，在炎症细胞中高表达，引起炎症部位PG含量增加，导致炎症反应和组织损伤
第一节 解热镇痛药 antipyretic analgesis 作用特点
下丘脑体温调节中枢，抑制环氧合酶的活性而减少前列腺素的合成 使发热的体温降至正常，对正常体温无影响 只对慢性钝痛有效，无成瘾性 结构类型
水杨酸类 salicylates：阿司匹林 aspirin 苯胺类anilines：扑热息痛 paracetamol 吡唑酮类pyrazolones：安乃近 analgin 一、水杨酸类 salicylates Development
Core drug：Aspirin Structure and name Metabolism
Chemical properties Synthesis
Action
Development of salicylates
公元前15世纪，Hippocrates描述了咀嚼柳树皮可减轻疼痛 1830年，从水杨树皮中提取得到水杨苷 1838年，从柳树皮中提取得到水杨酸 1860年，Kolbe首次合成水杨酸
1875年，水杨酸钠作为解热镇痛药首先应用于临床 1886年，水杨酸苯酯用于临床
1898年，德国Bayer药厂的Hoffmann制得乙酰水杨酸（阿司匹林）并研究了详细的药效性质，并与1899年在临床使用 其后，对水杨酸进行结构改造
成盐：水杨酸镁，乙酰水杨酰铝，赖氨匹林 成酯：双水杨酸酯
成酰胺：水杨酰胺，乙氧苯酰胺
5-位引入含氟取代基：氟苯柳，二氟尼柳
构效关系
水杨酸阴离子是抗炎活性必要结构 羧基和羟基处于邻位是活性必需的
水杨酸类药物已在临床使用100多年，至今仍为临床常用药物 代表药：阿司匹林 Aspirin 1、Structure and name
Approved name：乙酰水杨酸 acetyl salicylic acid
阿司匹林 aspirin Chemical name：2-（乙酰氧基）苯甲酸
2-（acetyloxy）benzoic acid One of the three classical drugs in history of medicine 2、Metabolism
3、Chemical properties
羧基，显酸性，可溶于碱性溶液 酚酯结构，易水解，稳定性差 影响稳定性的外界因素
pH值：酸性条件下较稳定，中性和碱性条件下易水解 温度：温度越高，水解速度越快 水分：相对湿度越大，水解速率越快
颗粒大小：颗粒越小，表面积越大，水解速率越快 制剂时使用的润滑剂 长期放置会变成黄色
水解后形成的水杨酸含有酚羟基，易被氧化为黄色醌型化合物 pH碱性、光照、温度升高、重金属离子都可促进氧化
一般制成固体制剂，加入稳定剂 贮存时应密闭，置于阴凉干燥处
怎样用化学方法判断阿司匹林是否水解？ 阿司匹林无酚羟基，不与FeCl3发生显色反应
水解后形成的水杨酸有酚羟基，与FeCl3发生显色反应
4、Synthesis
一般条件下，水杨酸酚羟基不易被乙酰化
酚羟基上的孤对电子与苯环共轭，降低了自身电子云密度 酚羟基与邻位的羧基形成分子内氢键 解决方法
升高反应温度（70~80摄氏度） 使用酰化能力强的乙酰化试剂
使用浓硫酸作催化剂，浓硫酸可以破坏分子内氢键 若反应温度过高，产生水杨酰水杨酸，乙酰水杨酸酐 5、Action mechanism
Inhibit the biosynthesis of prostaglandine (PG, 前列腺素) at the cycloxygenase (COX, 环氧和酶) stage
Covalently and irreversibly inhibit COX-1 and COX-2 Antiinflammation(抗炎)
Block synthesis of PGG2 and decrease biosynthesis of PGH2 and TXA2（血栓素A2）. Inhibit platelet aggregation（抗血小板聚集）
6、Action
较强的解热、镇痛、抗风湿作用
用于感冒发烧，头痛，牙痛，神经痛，肌肉痛，痛经等 是风湿热、类风湿关节炎的首选药 抑制血小板聚集，抗血栓 副作用
胃肠刺激，应饭后服用 过敏性哮喘
二、苯胺类 anilines Development
Core drug：acetaminophen
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