脂氧素与类风湿关节炎的相关性研究进展
程露露 陈朝晖 张 慧 吴庆港① 王 波 【期刊名称】中国免疫学杂志 【年(卷),期】2016(032)011 【总页数】4
类风湿关节炎(Rheumatoid Arthritis) 是一种以慢性关节滑膜炎为主要特征的自身免疫性疾病，以形成侵袭性滑膜血管翳，破坏软骨、骨与周围组织为基本病理改变,统计表明[1]，RA 在全世界均有发病，平均发病率为1%，而我国患病率为 0.3%～0.4%，是一种致残率较高的疾病，严重影响患者的生活质量。目前临床上治疗RA的方法，主要是对症治疗，即镇痛、抗炎以及控制病情发展等，尚缺乏治愈RA的方案和预防措施。研究表明，脂氧素来自白细胞花生四烯酸的一种脂氧化酶代谢物，被认为是促炎消退的关键分子[2]，具有抗炎、促进炎症消退[3]、镇痛、清除自由基等多方面作用。近年来就其与RA的相关机制进行了大量的实验性研究，本文拟就其与RA的相关性实验研究进展进行阐述。
1 脂氧素的性质
脂氧素(Lipoxin,LX)是于1984年发现来源于二十烷类家族中的花生四烯酸代谢产物，主要通过跨细胞途径在一系列脂氧合酶(Lipoxygenase,LO)催化下在炎症部位合成的一类重要的内源性脂质抗炎介质，其结构特征是分子中包含三个羟基和四个共轭双键,这些基团是与生物大分子结合的潜在位点。根据分子中羟基位置和构象的不同可分为四种:LXA4、LXB4、15-epi-LXA4和15-epi-LXB4。其抗炎、促炎症消退主要通过作用于不同受体,主要包括脂氧素A4受体(ALX)、
半胱氨酸白三烯受体1(CysLT1)和芳烃受体(AhR)，对多种炎性细胞和炎性反应起负性调节作用，被誉为炎症反应的“刹车信号”或“停止信号”[4]。因LX在体内可迅速失活，半衰期极短[5]，难以充分有效地研究并利用其生物功能和作用机制，为增强天然脂氧素的稳定性和效应强度，一系列稳定的LX和ATL类似物现已人工合成。
2 脂氧素与RA相关的实验研究
2.1 脂氧素对滑膜成纤维细胞的影响 滑膜成纤维细胞(Synovial fibroblast,SF)的增生是类风湿性关节炎中最明显特征之一。SF是炎症滑膜炎中组织损伤和基质重塑的直接效应细胞，主要包括B型滑膜细胞和成纤维细胞样滑膜细胞(Fibroblast-like synovial cell,FLS)，在正常关节滑膜中产生细胞外基质和关节液，保持关节内环境稳定，但在RA病程中，可通过释放TNF-α、IL-6等炎症因子吸引白细胞进入关节来诱导滑膜炎，并刺激滑膜细胞增殖。在RA关节局部病变，滑膜细胞受到IL-1β等炎症因子的刺激，可大量表达VEGF等促血管生成因子，这些因子在FLS中呈组成性表达，可强烈诱导血管内皮细胞增殖，参与滑膜血管翳的形成，从而促进炎症细胞的浸润活化及滑膜细胞的迅速增殖，进一步侵蚀关节软骨基质[6]。 脂氧素可抑制滑膜细胞的增殖和扩散。张力等[7]通过病理切片发现佐剂诱导的大鼠关节病变可见严重的滑膜增生，伴有大量炎性细胞浸润,血管翳形成并侵入关节组织,软骨和骨组织遭到破坏，利用脂氧素激动剂BML-111可明显减轻滑膜细胞过度增殖及血清中TNF-α和IL-6浓度，结果提示脂氧素可调节免疫介导的慢性炎症过程。周丹等[8]进一步研究发现，脂氧素对血管内皮生长因子表达的影响，发现在AA大鼠滑膜组织中，BML-111能有效降低AA大鼠血清血管内皮生长因子水平，抑制滑膜血管新生和血
管内皮生长因子及其受体的表达。滑膜血管新生在RA慢性炎症的发生、发展的病理过程中处于核心位置，抑制RA滑膜血管新生将成为未来有效的治疗策略和研究方向[9]，脂氧素将成为防治RA滑膜血管生成的新靶点。
2.2 脂氧素对细胞因子的影响 细胞因子(Cytokine,CK) 是由免疫细胞和某些非免疫细胞经过免疫刺激后合成、分泌的一种具有广泛生物学活性的小分子蛋白质。在类风湿性关节炎发病机制、治疗及预后中,细胞免疫调节起着重要作用，贯穿于发展的始终。其中与RA有关的主要细胞因子有TNF-α、IL-1、IL-6、VEGF等，这些细胞因子间相互作用，相互影响，在RA发病过程中起着极为关键的作用[10]。
研究表明，TNF-α在类风湿性关节炎活动期的滑囊炎和骨损坏过程中起着决定性作用。在RA发病过程中,TNF-α具有刺激血管扩张渗出、加重炎性细胞浸润、促进滑膜细胞增殖及金属蛋白酶表达等多方面的致病效应。而IL-1是使滑膜细胞浸润速率明显提高的关键因子，在活动性RA中可诱导VEGF、基质金属蛋白酶等基质的表达，增加降解酶的释放并强烈抑制软骨细胞的合并功能，加重免疫炎性反应。Abramson等[11]认为阻断IL-1在RA中的作用，可以避免骨和软骨破坏。 IL-6是一种重要的促炎症细胞因子，可通过刺激B细胞合成自身抗体，促进C反应蛋白、类风湿因子及其他细胞因子生成，还可增强IL-1和TNF-α等炎性因子的生物效应，从而加剧炎症过程[12]。王昌富等[13]对106例RA患者进行检测，发现IL-6不仅可参与免疫调节、合成类风湿因子，而且RA患者血清中及滑膜液中IL-6的水平与疾病活动性及临床表现密切相关。此外，过度的血管新生是RA病情进展的关键环节，而VEGF是迄今为止已知最强的促血管生长因子，在RA血管新生的过程中是最主要的调控因子[14]，因
脂氧素与类风湿关节炎的相关性研究进展
