慢性血栓栓塞性肺动脉高压的现状与进展
慢性血栓栓塞性肺高血压（chronic thromboembolic pulmonary hypertension, CTEPH）是由于没有溶解的血栓栓子堵塞近端肺动脉和末梢血管重塑引起的肺动脉压力的升高，以及进行性的右心室衰竭，患者表现为呼吸困难、疲劳和活动耐力下降。过去曾认为CTEPH是非常罕见的疾病，目前国际上虽仍缺乏确切可靠的流行病学资料，但实际上其发病率被远远低估。CTEPH已成为引起严重肺高压的重要病因之一，而且预后很差，最终进展至右心衰竭而死亡。近年来，肺动脉内膜剥脱术的成功实施以及新药物的出现使CTEPH预后大为改观。因此，充分认识其发病机制，及时诊断并采取正确的干预措施，对降低病死率、延长生存期、提高患者生活质量有重要意义。 1.CTEPH发病机制
CTEPH发病机制非常复杂，最主要的原因是机化血栓阻塞肺动脉主干或较大分支，使肺血管灌注容积减少，肺血管阻力增高，进而造成肺动脉压力升高。此外由于部分肺动脉被阻塞，无血栓阻塞的正常肺动脉血管床相应会接受更多血液灌注，造成类似艾森曼格综合征的病理分流现象，动力性负荷过重造成的血流剪切力会损伤血管内皮，从而逐渐造成无阻塞部位小肺动脉重构，引起肺血管阻力进一步升高，加重右心后负荷，长期如此，不可避免地会发生右心功能不全。过去曾认为阻塞肺动脉的血栓主要来源于下肢深静脉或下腔静脉，但近年多项回顾性研究发现仅约1/3 CTEPH患者有明确的下肢深静脉血栓或急性肺栓塞病史，而其余这些“来源不明”的血栓可能是由原位血栓形成。临床上常发现一些患者存在与阻塞程度不匹配的重度肺动脉高压，而另一些患者阻塞程度虽非常严重，但肺动脉压力和肺血管阻力并无明显升高，这说明小肺动脉病变也是慢性肺血栓栓塞患者伴发肺高压的重要原因之一。还有小部分CTEPH患者存在遗传性易栓症或纤溶活性降低。另外，CTEPH的形成还存在许多其他危险因素，在凝血机制方面抗磷脂抗体(anti—phospholipid antibody，APA)与Ⅷ备受关注。因此，CTEPH可能是由于体内多种因素作用的综合结果。一次血栓事件后内皮组织变异或机能障碍，原位血管机化，血栓形成倾向增加，体内APA与Ⅷ表达增加，凝血机制改变促进了CTEPH的形成。此外，脾切除术、脑．室分流术、慢性炎症也都可能是CTEPH的独立危险因素。
2. 慢性血栓栓塞性肺动脉高压分型
基于血栓解剖位置及血管壁病理改变的肺动脉栓塞主要分四型，这种疾病的分类可用于预测肺动脉内膜切除术后的预后。
2.1 类型1（约占25%，血栓栓塞性肺动脉高压属于该类型，图1），新鲜血栓位于主肺动脉或叶动脉。
图1 第1类型肺栓塞
2.2. 类型2（约占40%，图2），肺动脉的内膜增厚及纤维化伴有或不伴有肺段近端血栓
机化。在这些病例中，切开肺动脉仅可看到内膜增厚，偶尔可见主肺动脉或叶动脉网状结构。
图2 第2类型肺栓塞
2.3. 类型3（约占30%，图3），无论是否伴有血栓形成，仅有末端肺段血管或亚段血管
的内膜增厚、纤维化。这种疾病类型对外科手术是一个极大的挑战。最初并不能看到血管的狭窄情况，肺动脉内膜切除术需要单独在每个段或亚段分支进行。该类型的大部分近端血栓被重吸收，也可以称为“烧毁”（burned out）疾病。
图3 第3类型肺栓塞
2.4. 类型4（小于5%），远端微小血管病变，影像上无血栓栓塞征象。该类型不是CTEPH
的经典类型，也是手术不能治愈的疾病。这类肺血管疾病可能是被误诊的第I类肺动脉高压，也可能是既往肺动脉内血栓完全溶解后的肺血管病。 2 诊断方法 2.1 临床表现
2.1.1 症状：活动后呼吸困难、乏力、心悸、胸闷及晕厥常见。活动后呼吸困难主要与死腔通气增加、肺血管阻塞致心排血量减少和肺动脉高压有关，平时活动较多者出现症状早。其他症状包括咳嗽、咯血、胸痛等。
2.1.2 体征：早期不明显，在出现明显的右心肥大、衰竭以前，往往仅有S2增强、P2轻微亢进，随病情进展，会出现S2分裂、右室S4奔马律和程度不等的三尖瓣反流杂音。右心衰竭时有颈静脉怒张、肝大、腹水、紫绀等。此类患者常有下肢深静脉血栓形成(DVT)征象。 2.2 辅助检查
2.2.1心电图：作为心脏常规检查手段，心电图的表现无特异性，不具有特殊诊断意义。目前，仅能从诊断为CTEPH的患者心电图看到大致有以下改变：电轴右偏，右室肥厚及P波高尖的表现。若患者存在急性肺栓塞，心电图还可以看到I导S波，Ⅲ导Q波、T波，V1一V5 T
波倒置。但不能以上述心电图表现诊断患者为肺栓塞，更不能诊断为CTEPH，且心电图正常患者不能排除CTEPH。
2.2.2超声心动图(UCG)检查：UCG可发现三尖瓣反流速度增加室间隔矛盾运动及右心室挤压左室腔。UCG测定肺动脉收缩压与心导管检查的相关性非常显著。超声心动图仅用于筛查肺动脉高压，而不能用来诊断CTEPH。对于有临床症状且超声心动图估测肺动脉压力增高怀疑CTEPH患者，应进一步检查确诊。另外，UCG能除外左心功能不全、瓣膜病以及房间隔缺损所致的肺动脉高压。
2.2.3肺通气/灌注(V/Q)显像： V/Q在肺动脉慢性血栓栓塞时呈某一区域的放射活性减弱，而不象急性栓塞呈现完整的灌注缺损，这是由于放射性核素经再通血管进入阻塞部位远端所致。但V/Q显像在某种程度上不能充分反映血管阻塞程度。因此，对肺动脉高压患者，即使V/Q显像呈现与肺动脉高压程度不相符的单一肺段灌注缺损，也应考虑血栓栓塞存在的可能。
2.2.4 肺功能检查：20％的患者有轻、中度限制性通气功能障碍。CO弥散量(DLco)可轻至中度降低，重度降低少见，若DLco重度降低应警惕其他累及肺血管床的疾病如系统性红斑狼疮(SLE)、肺静脉阻塞性疾病可能。
2.2.5 动脉血气分析：动脉氧分压(PaO2)正常或降低，动脉二氧化碳分压(PaCO2)可降低，肺泡-动脉氧分压差( P(A-a)O2)增大。以上变化可作为诊断肺动脉栓塞筛选指标。
2.2.6 血液检查：长期缺氧可有红细胞增多症；肝脏瘀血时有轻度转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素水平升高；未经肝素抗凝患者有部分凝血活酶时间(APTT)延长或血小板下降应查狼疮抗凝物、抗磷脂抗体。尿酸水平可升高，常与右心房压力水平正相关，而与心排血量负相关。
2.2.7 纤维血管镜：主要用于以下情况：①经肺动脉造影而不能准确了解栓子近端情况的中度肺动脉高压患者；②评估经肺动脉造影后仍不能确定的重度肺动脉高压患者手术可能性。
2.2.8 胸部影像学检查 2.2.8.1 X线胸片检查： CTEPH患者的胸片主要是PAH的表现。大部分患者胸片可看到异常，包括肺动脉扩张，肺门／肺动脉>0．44，右下肺动脉直径>18 mm及右房室扩大。且胸片正常患者仍不能排除CTEPH。
2.2.8.2 胸部CT检查：可发现右心室增大、肺动脉扩张、中心肺动脉内栓子、肺实质斑块影、肺野血管纹理减少等，但这些表现对诊断CTEPH均非特异。肺CT检查不能作为CTEPH手术依据，但对诊断单侧或以单侧为主的肺血管阻塞性疾病(肉瘤、血管炎、恶性肿瘤、纤维化纵隔炎)、合并阻塞性或限制性肺病很有用处。
2.2.8.3 CT肺动脉造影(computed to mographic pulmonary angiogram, CTPA):目前肺动脉造影仍是评估CTEPH的金标准。肺动脉造影在有经验的中心操作是安全的，即使血流动力学严重受损的患者也不是肺动脉造影的禁忌证。CTPA检查可以发现中心肺动脉内栓子，对评估CTEPH的严重程度及外科手术的风险具有非常重要的意义。对于准备行肺动脉内膜切除术的患者，应常规进行肺动脉造影检查，以了解更多有关血栓的解剖学结构及范围的信息。 2.2.8.4 CTPA联合CT静脉造影检查(CTVPA)：是近年诊断手段的重要进展之一。CTVPA一次检查可同时获得肺动脉和深静脉的情况，不另外注入造影剂，仅增加3～4 min检查时间。其优点是肺血栓栓塞的直接解剖诊断，可显示血栓部位、大小及与血管壁的关系；有利于发现非肺血栓栓塞的心肺其他病变；有助于肺血栓栓塞严重程度评估和疗效观察；不同观察者间诊断一致性好，且创伤小，耐受性好，可简化诊断流程，增加静脉血栓栓塞症(VTE)诊断率。
2.2.8.5 肺动脉造影和血流动力学检查：CTEPH由于血栓机化和再通，其肺动脉造影发现与急性肺血栓栓塞者不同，可呈现：①杯口状充盈缺损；②肺动脉呈网状或条索状狭窄；③血管内膜不规则；④肺动脉突然狭窄；⑤主、叶、段肺动脉起始部完全阻塞。绝大多数患者有两种或两种以上表现，双侧多见，表现为单侧或以单侧为主者仅占5.4％。肺动脉造影大多数情况下是安全的，但仍有1％～2％的患者可引起血栓性静脉炎和DVT。导管检查用于确定肺动脉高压程度，慢性血栓栓塞的有无及程度，手术可能性，并排除其他诊断。当静息肺动脉压达中度增高，且增高程度与患者症状或血栓栓塞程度不成比例时应行血流动力学检查。
2.3 鉴别诊断：诊断CTEPH的关键在于对该病有所认识，熟悉构成肺动脉高压的疾病谱以及各种疾病的特点并加以鉴别。
2.3.1 呼吸系统疾病所致的肺动脉高压：如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、间质性肺疾病、限制性肺疾病、胸壁或呼吸肌疾病、睡眠呼吸暂停综合征等。
2.3.2 心脏疾病：先天性心脏病、各种原因所致的左心衰竭、单纯左房压增高均可继发肺动脉高压，UCG检查很容易鉴别。
2.3.3 PPH与其他肺血管疾病所致的肺动脉高压：如肺动脉狭窄、肺静脉炎症、狭窄、血栓形成等。PPH目前仍是排除性诊断，应排除已知所有引起肺动脉高压的疾病。右心导管检查对诊断PPH很有帮助，PPH为肺毛细血管前压力升高而肺毛细血管嵌压正常。部分难以确诊的患者可经胸腔镜肺活检，可明确病理类型或排除早期间质性肺病所致的肺动脉高压。 2.3.4 风湿免疫性疾病：如SLE、抗磷脂抗体综合征、类风湿性关节炎、大动脉炎、干燥综合征、硬皮病、白塞病等常继发肺动脉高压。自身抗体检测有助于排除此类疾病。 2.3.5 其他：如感染性疾病( 获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、感染性肺动脉瘤)、肝脏疾病、自身免疫性甲状腺炎、镰状细胞病等也可导致肺动脉高压，可通过相应检查鉴别。 2.4慢性血栓栓塞性肺动脉高压诊断性评估建议
2.4.1患者出现无法解释的呼吸困难，活动耐力下降、右心衰竭的临床证据，伴或不伴静脉血栓栓塞症的病史，应该进行慢性血栓栓塞性肺动脉高压的筛查和评价（证据类别I；证据级别 C）。
2.4.2急性肺栓塞6周后超声心动图寻找持续肺动脉压增高的证据，可以预测慢性血栓栓塞性肺动脉高压的进展情况（证据类别I；证据级别C）。 3 治 疗
3.1 一般治疗
3.1.1 节制活动，减少创伤性检查：大量运动时肺血管阻力(PVR)上升，右心搏量不足，不能满足周围器官氧耗需要的增加，有时可发生心源性猝死。 3.1.2 避免加重病情因素：①女性患者应避孕，雌激素类避孕药可使患者进入血栓前状态，应禁用或用含低剂量雌激素类避孕药。②避免低氧环境。③肺动脉高压易并发肺炎且进展快，占其直接死因的7％，因此应积极预防和治疗肺部感染。④绝对禁用阿米雷司、芬氟拉明等减肥药物；慎用α肾上腺类药物及非甾体药物如消炎痛。抗凝治疗过程中应慎用可影响双香豆素类代谢及可增加胃肠出血危险的药物。 3.2 外科治疗：
肺血栓动脉内膜切除术(pulmonary thromboendarteractomy，PTE)又称肺动脉内膜切除术（pulmonaryendarterectomy，PEA）于1957年首次用于治疗CTEPH。此后，经过了50多年的发展，证实PEA能够通过移除肺动脉内的血栓和机化的内膜恢复肺灌注，减轻右心室后负荷，使通气血流比例恢复正常，避免发生继发性的肺小血管病。大部分患者术后血流动力学和活动耐量恢复正常，部分患者可以达到治愈，因此PEA已成为这类患者治疗的首选。
3.2.1美国胸内科医师学会推荐的手术适应证：①纽约心脏协会（NYHA）心功能分级Ⅲ-Ⅳ级；②术前肺血管阻力＞300达因·秒／厘米５ ；③血栓位于手术可及的肺动脉干、叶动脉、段动脉或亚段动脉；④没有严重的伴随疾病；严重的左心衰竭、明显的阻塞限制性肺病被视为手术禁忌，而高龄、严重右心衰竭尽管增加围术期死亡率，但非绝对PEA的禁忌证。2011年美国AHA科学声明将PEA手术适应证放宽到静息或运动状态下有血液动力学或通气障碍，术前PVR＞300达因·秒／厘米５（通常在800 ～1400达因·秒／厘米５之间）。声明认为对于PEA经验丰富的中心在评估患者是否能接受PEA手术时PVR、RV功能不全或三尖瓣关闭不全的程度没有上限。而严重的血液动力学或超声心动图异常不能作为“不能手术”的指征。影响CTEPH手术效果的关键因素是微血管病变。80岁以上的老人，肾功能不全，肝功能障碍尽管增加手术的风险，但不是手术的绝对禁忌证。 3.2.2肺动脉内膜剥脱术治疗的技巧和疗效
CTEPH患者的心肺功能在肺动脉内膜剥脱术后能够基本达到正常。手术过程包括深低温、一定时间的循环停搏，从肺动脉分离出机化的混合纤维组织。肺动脉内膜剥脱术病死率在4％－24％．手术过程包括在近端肺动脉内膜切开后，寻找并建立正确的肺动脉内膜剥脱平面，逐渐剥离到外周直至肺叶、肺段动脉，有时可至每个肺叶的亚段分支。完成一侧肺动脉内膜剥脱通常需要15—20min的循环中断，然后将该侧恢复再灌注。再对对侧也施行一段
时间的循环中断并行动脉血栓内膜剥脱术。在复温其间，根据患者的具体状态可以进行其他心脏手术，包括冠状动脉旁路移植手术和卵圆孔封堵术等。与手术效果有关的因素包括：患者肺功能状态、生活质量、血流动力学、右心室功能、气体交换程度等。术后大多数患者的肺动脉压力和肺血管阻力可明显降低。心输出量会增加，右心功能也会进一步改善。术前血流动力学的严重程度和阻塞的解剖位置被认为是术后疗效的关键性预测因素。 3.2.3术后并发症及处理：肺动脉内膜剥脱手术患者的术后处理也非常关键，因肺血栓栓塞术后肺血流重新分布和相应的右心室后负荷减低，应特别注意以下情况：①肺动脉盗血现象：指由于手术区域血管调节和肺血管阻力异常，血流由术前灌注好的区域重新分布于行血栓内膜切除术的肺动脉，导致气体交换障碍，长期随访发现大部分可恢复正常。②再灌注肺水肿：是术后主要死亡原因，多发生于术后24 h内，但72 h后也可发生，仅累及栓子切除肺动脉所供区域，轻者仅有低氧血症，重者可出现肺泡出血。处理首选机械通气。常规模式无效时可用反比例通气或者增加呼气末正压(PEEP)；吸入体积分数为(20～40)×10-6的一氧化氮(NO)也有助于改善气体交换；选择素介导的中性粒细胞黏附抑制剂也可试用；其他措施包括小潮气量机械通气以及避免应用影响肌收缩力药物和血管扩张剂。③术后持续肺动脉高压 PTE术后约10％患者仍有肺动脉高压，是导致PTE术后死亡的主要原因之一。治疗目标以降低全身氧耗量、增加右心室前负荷为主，不宜应用减轻右心后负荷药物，因为心排血量和肺血管阻力往往是固定的，应用此类药物常可降低全身血管阻力，使血压降低和右冠状动脉血流灌注减少。
3.3 药物治疗
3.3.1 抗凝治疗：在评估PEA之前患者应该接受正规的华法林抗凝治疗, 术后建议患者终身抗凝,一般可用华法林3mg/d左右，剂量可根据国际标准化比值(INR)2~3调节。严重右心衰竭、肝功能异常者可用肝素。目前新的抗凝药物，如直接凝血酶抑制剂达比加群等对CTEPH的作用尚无循证医学的支持。 3.3.2 肺血管扩张药物
3.3.2.1 前列环素及其类似物：前列环素是血管内皮细胞产生的内源性血管舒张因子，可以舒张血管，抑制血小板活性和细胞增殖。目前发现在PAH患者中前列环素代谢紊乱。应用前列环素及其类似物可以降低PVR、提高右心功能、改善症状。依前列醇(epoprostenol)是第一个用于肺动脉高压治疗的该类药物，其半衰期为3～5 min，需持续静脉泵入，其初始剂量2～
-1-1-1-1
4 ng·kg·min，然后以1～2 ng·kg·min逐渐加量，直至症状明显改善或出现头痛、面部潮红等不良反应, 对于改善近期疗效如临床状态、运动耐力及心功能等是肯定的，但目前缺乏其对于继发性肺动脉高压长期疗效的观察。伊洛前列素(iloprost) 是FDA批准通过直接雾化吸入作用于肺部治疗PAH的前列腺素I2，半衰期20～30 min，也可静脉应用或口服，但口服效果差，静脉应用疗效与依前列醇相仿。贝前列素(beraprost)是第一个性质稳定的口服前列腺素类似物，口服半衰期达35～40 min。有研究发现口服贝前列素可改善患者劳动耐力和通气效率。曲前列环素是一种长效稳定的前列腺I2类似物，作用持续时间为3 h。Skoro -Sajer等在不能手术的25例重度CTEPH患者皮下注射曲前列腺素19个月后，患者6 min步行距离、心功能分级、PVR、血脑钠肽水平都有改善。吸人型曲前列腺素目前正处于3期临床试验阶段。
3.3.2.2磷酸二酯酶(PDE)-5抑制剂：通过抑制磷酸二酯酶-5活性，减少cGMP降解，提高肺血管平滑肌细胞cGMP浓度，使血管平滑肌松弛、血管扩张、降低肺动脉压，同时PDE-5抑制剂有抗增生作用，可以逆转血管重构。西地那非(sildenafil)又名Viagra，为选择性PDE-5/6抑制剂，是有效的肺血管扩张药物。Ghofrani等研究发现，在降低PVR和改善心脏指数方面，口服西地那非50mg联合吸入伊洛前列素2.8μg效果优于单一口服西地那非或吸入伊洛前列素，其中西地那非50mg组优于西地那非12.5 mg组。该药有肾损害，长期应用应注意。Ghofrani等评价了12例西地那非治疗不能手术的严重CTEPH患者，6个月后这些患者的PVR明显降低，6 min步行距离、心脏指数、平均肺动脉压和中心静脉压也明显改善。提示长期应用西地那非可改善CTEPH患者的运动耐量，血流动力学。由于样本量太少，是否对CTEPH患者的生存率及长期预后，还需要循证证据。
3.3.2.3 NO：NO是有效的肺血管扩张剂，PTE术前或术后吸入NO可改善再灌注肺水肿所致的低氧血症,也可用于非手术治疗的CTEPH患者,常与其他肺血管扩张剂联合应用以降低肺血管阻力。由于需要持续吸入装置影响了其临床应用。近年报道口服L-精氨酸通过一氧化
慢性血栓栓塞性肺动脉高压的现状与进展
