硒在抗肿瘤药物中的临床应用

硒化合物在抗肿瘤药物中的临床应用 学号：0825100390 临床3班 左强

摘要：肿瘤已经成为了人见人怕的疾病，但是至今还没有确切的治疗方案能够治疗，肿瘤的治疗已经成了世界性的问题，抗肿瘤药物在已经成为治疗肿瘤疾病的主要药物，其中，硒在抗肿瘤各方面的研究都得到迅速发展，有的含硒抗肿瘤药物已经进入临床研究，具有广阔的临床应用前景，但是硒也是一种副作用很强的元素，对人体伤害很大，怎样才能够正确应用硒，才能在治疗过程中有最小的副作用，了解硒在抗肿瘤药物的的作用机制以及相关毒副作用对于肿瘤的化疗具有重大意义。

关键词：抗肿瘤药物 硒化合物 临床应用

硒是人体必需的微量元素之一，具有多种生物学功能，最重要的功能就是抗肿瘤，这一点已从多方面得到确认【1】。近年来硒在抗肿瘤各方面的研究都得到迅速发展，有的含矾抗肿瘤药物已经进入临床研究，为肿瘤的治疗提供了新的选择方向，具有广阔的临床应用前景。 硒的抗肿瘤作用机制已经做了很多的研究，了解其抗肿瘤机制以及其副作用不仅对治疗肿瘤而且对肿瘤患者也有一定的积极作用。 硒的抗肿瘤作用机制比较复杂，经过多年的研究， 目前发现硒的抗肿瘤作用机制主要有： (1)硒化合物细胞毒作用

硒化合物的作用在分子生物学中具有二重性， 它不但能在适宜浓度对细胞发挥保护功能，也会在高浓度时损伤细胞膜的结构，导致膜的崩解，高浓度的硒化合物还容易使蛋白质交联过度，从而使硒化合物依赖性酶失活。因此，足够量的硒化合物对癌细胞有直接的细胞毒作用，能够直接杀伤或杀死癌细胞【2】。 (2)抗氧化，清除自由基

现有研究已经发现硒具显著的抗氧化作用【3】。抗氧化能力是机体抵抗肿瘤的重要机制之一。许多化学致癌剂和放射性物质致癌均与自由基形成有关。机体在代谢过程中产生大量自由基，这些自由基可启动生物膜的脂质过氧化反应，使膜的结构和功能遭到破坏而有利于癌变。硒蛋白P也是自由基的清除剂。硒蛋白P由于其抗氧化的保护性作用，通过消除自由基，减少DNA损伤，预防突变阻止肿瘤的发生【4】。 (3)诱导细胞的调亡

硒可以诱导肿瘤细胞的凋亡已经有许多报道【5】。硒化合物是癌基因表达的调控因子， 对肿瘤细胞具有促分化、抑分裂、诱导癌细胞程序性死亡的作用，硒能触发细胞凋亡，不需要抑癌基 P53参与调节。其机制是诱导细胞循环蛋白改变，阻断细胞周期GI／S向前继续分 裂，使DNA合成下降。硒一甲基硒代半胱氨酸导致细胞循环蛋白激酶edk2活性降低， 使细胞分化不能通过S期，从而致使细胞生长受抑【6】。参与引发细胞凋亡的蛋白酶种类很多，其中半胱氨酰天冬氨酸特异性蛋白酶家族成员与细胞凋亡密切相关。Caspase一8在细胞凋亡中发挥启动作用 。赵任等在硒对淋巴细胞杀伤大肠癌细胞过程中Fas／Fasl表达的影响的研究中发现，当半胱氨酸硒浓度接近l mg／L，T细胞抗病毒作用最强，肿瘤细胞的凋亡比例最高。研究发现MSA可以明显诱导细胞凋亡，其中的分子机制不同，各个作者的研究结果不完全一致。

（4)调节转录因子

激动蛋白21和核因子NF2kB均是转录因子，但是它们所结合的硒是无活性的，由氧化还原调节机制进行修饰后，硒才能发挥其抑癌作用。硒活化后仅10mol水平便能抑制细胞生长。有人设法将细胞内硒耗尽，补以10-100mol硒，结果NF2kB活性受抑，但激动蛋白21的作用不受影响，进一步研究表明转录因子的硒调节可能与其基因表达和硒的化学防预机能有关。

细胞癌变早期硒的抗癌作用明显，硒被认为是一种诱导剂，可使癌变早期紊乱的基因调节正常化。有研究证明， 硒有终止转录因子等氧化还原调节蛋白的活化态作用。氧化还原

调节转录因子有两种状态， 活化态和非活化态。其差别在于半胱氨酸残基的氧化态不同。在氧化还原调节蛋白作用下，硒催化的氧化还原反应发生可逆互变促进转录因子基态重排。当长时问缺硒时，转录因子保持活化态，使其转录活性降低，在此机制中，硒作为一种氧化还原催化剂起作用【7】。 (5)调节机体免疫功能

普遍认为机体免疫功能下降是肿瘤发生的重要因素之调控的。硒抑制Bcl一2癌基因表达、促进bax基因的表达，激活了凋亡信号的传导，通过氧化应激效应产生过氧化物和超氧阴离子从而诱导癌细胞凋亡，这是硒抗肿瘤作用的机理之一。Bcl一2綦因广泛存在于多种类型的肿瘤细胞中，其基因产物通过延长细胞寿命导致细胞数目增加，对凋亡有抑制作用。硒化合物通过剂量依赖性诱导癌细胞凋亡，凋亡受bcl一2／bax基因调控，随着硒化合物诱导的凋亡细胞的增多，bcl一2基因表达相应减弱，而bax基因表达相应增强。myc基因家族一直是人们的研究热点之一，其产物可促进癌细胞的增殖、去分化和转化等。硒化合物可以抑制非髓系白血病细胞株c—myc基因的表达，因此诱导白血病细胞凋亡，抑制癌细胞的增殖【8】。硒化合物也能导致c-myc基因失活，而使C—los基因激活，后者的作用是调控正常细胞的生长和分化。另外硒化合物还能抑制锌一指蛋白的表达，可以调控癌基因c—myc的活性。 (6)硒化合物是肿瘤耐药性的逆转剂 耐药细胞内含有高浓度的GSH，GSH及其相关的酶可以保护肿瘤细胞免受外源性干扰物对细胞的破坏，从而使肿瘤细胞无限增殖；而硒化合物具有细胞毒性，可以通过降低GSH—Px等酶的水平，来抑制肿瘤的增殖，而且，硒化合物参与引发细胞凋亡的蛋白酶，继而释放在细胞凋亡中发挥启动作用的caspase-8和在细胞凋亡中起效应作用的caspase-3等半胱氨酰天冬氨酸特异性蛋白酶家族成员，间接地通过级联反应导致细胞凋亡【9】等。 (7)调节DNA甲基化水平

在哺乳动物细胞内，DNA甲基化是指5’位置上的脱氧胞嘧啶在胞嘧啶DNA甲基转移酶的催化下，催化腺苷酸甲硫蛋白(SAM)上的甲基，转移到DNA胞嘧啶的的残基上。DNA甲基化是转录控制的重要机制，基因5’端的甲基化阻碍了转录因子与其顺式作用元件结合，从而抑 制转录过程。DNA甲基化水平的改变会促进肿瘤形成，其机制是改变癌相关基因的转录，通过局部DNA结构和顺序与DNA破坏基因的接触性来实现。研究表明，在人类和实验动物中低度甲基化水平与结肠癌的发生密切相关。Gindy【10】等的研究表明，饮食中的硒缺乏导致实验动物结肠DNA及结肠癌细胞广泛低度甲基化，DNA甲基化水平改变可能是饮食中缺乏硒，从而增加肿瘤产生的潜在机制，但并不是摄入高营养硒起化学防御作用的机制。 (8)阻断癌细胞分裂增殖的信息传递

蛋白激酶C(PKC)在传导生长因子和有丝分裂的增殖信号中有重要作用，在膜信息转导变异、细胞调节和肿瘤发生中起重要作用。研究表明，硒可以抑PKC的活性，从而影响肿瘤细胞的生长和增殖，同时硒具有抑制细胞生长和恶性细胞作用的cAMP的分解减慢，使cAMP在癌细胞中堆积，从而抑制癌细胞的生长繁殖。抑制细胞信号通路最新的研究发现，MSCg 够抑制细胞信号通路的活性，而OPN也是通过这条信号通路进行信号传导的【11】。这就是MSC能够抑制基因表达，降低肿瘤细胞恶性表型的原因。 硒化合物的其它抗癌机制可能还包括：诱导细胞向正常细胞分化；防止肿瘤基质蛋白质分解；破坏癌细胞线粒体的功能，切断癌细胞的能量供应，使之死亡抑制癌细胞的能量代谢。硒能调控肝和肝线粒体的结构和功能，选择性地限制肝能量代谢而起到抑制癌细胞生长的作 用。

虽然硒在治疗肿瘤中起着重要的作用，但是其对机体的毒性作用还是不可忽视，大量的硒进入机体后，主要在肝脏和红细胞中还原并甲基化使甲基化后的硒毒性大为降低。急性硒中毒时，进入机体的硒主要以二 甲基硒的形式经肺呼出。慢性中毒时，则主要以三甲基硒

阳离子从尿中排出。但是机体的解毒机制是有限度的，当摄入大量硒时，可超过机体还原及甲基化的能力，解毒机制遭破坏。实验证明，大量Na2SeO。可使蛋氨腺苷转移酶失去活性及肝内活性蛋氨酸一SAM含量降低，可利用的甲基减少，硒的甲基化程度受限制，这样大量硒则以未解毒形式存留于体内而导致中毒，使组织器官受损，多种生化反应及物质代谢障碍。 因此，硒在治疗肿瘤的同时，也会对机体产生很大的负面影响，在治疗的同时要分清利弊， 谨慎用药，争取在达到治疗效果最好的同时，对机体产生最小的副作用才是治疗的最佳效果。 参考文献：

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