基质细胞衍生因子 -1及其受体CXCR4轴介导内皮祖细胞
参与血管损伤修复的研究进展
李子付 赵瑞 刘建民
【期刊名称】中国脑血管病杂志 【年(卷),期】2014(000)010 【总页数】6
【关键词】受体，CXCR4；血管损伤；内皮祖细胞；基质细胞衍生因子-1 ·综述·
内皮祖细胞(endothelial progenitor cells，EPCs)能够参与血管损伤修复，给再生医学治疗带来了希望。Asahara等[1]从人类外周血中分离出内皮前体细胞，发现这种细胞参与缺血组织的血管新生。多项研究证实，EPCs通过分化成新生内皮细胞替代损伤的血管内皮，参与血管损伤修复[2-3]。EPCs参与血管损伤修复过程涉及EPCs动员、迁移、分化等一系列过程，期间多种因子通过多种途径参与调节此过程，其中发挥关键作用的是基质细胞衍生因子-1(stromal cell-derived factor-1，SDF-1)及其受体CXC趋化因子受体4 (Cxc chemokin receptor 4，CXCR4)。笔者结合SDF-1与CXCR4作用构成的SDF-1/CXCR4轴以及CXCR4阻断剂等对血管损伤修复的影响综述如下。
1 EPCs参与血管损伤修复
EPCs是可以从外周血及骨髓进行分离培养的单个核细胞，其既表达内皮细胞表面标志，如血管内皮生长因子受体2(vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2)，又表达造血干细胞标志(CD133、CD34)。EPCs主要位于骨髓内，同时少量存在于外周血中[4]。EPCs主要通过表面标记物及功能
试验进行鉴定，除以上3个表面标志外，尚可以吞噬乙酰化低密度脂蛋白(acetylated low density lipop rotein, acLDL)并结合荆豆凝集素-1 (ulex europeaus agglutinin-1,UEA-1)。
EPCs参与多种疾病的病理生理过程，如血管损伤修复、器官再生、动脉粥样硬化、肿瘤生长等[5]。在血管损伤后，外周血中的EPCs发挥血管损伤修复作用。在兔囊状动脉瘤模型中，给予输注自体扩增的骨髓来源的EPCs，荧光示踪显示，在动脉瘤壁中能够找到示踪的荧光细胞，说明EPCs参与动脉瘤的修复[6]。有学者在兔颈总动脉球囊损伤模型中，给予输注兔自体外周血培养扩增的EPCs，发现在颈总动脉血管损伤处出现移植EPCs的增生，在植入生物假体后发现内皮化明显增加，而同时能够抑制内膜增生，提示EPCs能够参与内膜损伤后修复[7]。笔者给兔囊状动脉瘤植入血流导向装置后，输注荧光标记的自体骨髓来源的EPCs，发现能够促进瘤颈口内膜的内皮化，说明EPCs能够促进动脉瘤血管重建治疗后的内膜修复[8]。在腹主动脉瘤修复后，Eizawa等[9]发现循环内皮祖细胞(circulating endothelial progenitor cells，CEPCs)数量增加，进而推测CEPCs可能参与动脉瘤假体血管的内皮化。这些研究结果均支持EPCs参与血管损伤后的修复，而EPCs在参与血管损伤过程中促进其动员、着床、趋化等的相关因子则尤为重要。
2 SDF-1与CXCR4
2.1 SDF-1
SDF-1又称为CXCL12(CXC chemokine ligand-12)，是趋化EPCs的关键因子，其可以与EPC上表达的CXCR4相结合趋化EPCs。Nagasawa等[10]从鼠类骨髓基质细胞中克隆出SDF-1，并发现其可与CXCR4配体相结合。SDF-1
是趋化因子CXC家族中的一员，在EPCs趋化和动员过程中发挥着重要的作用。1997年Aiuti等[11]首次发现SDF-1是CD34造血干细胞的趋化因子，CD34+细胞可沿着SDF-1浓度梯度向骨髓迁移，而这种趋化作用可被百日咳毒素抑制，说明其通过7个跨膜结构域的G蛋白耦联受体介导。SDF-1对造血干细胞、祖细胞、T细胞、前B细胞及树突状细胞均能有效地起到趋化作用。 SDF分为SDF-1α和SDF-1β两种蛋白，其中SDF-1α可在多种组织及细胞中表达，其主要在骨髓基质细胞中表达，另外还在骨髓内皮细胞及CD34+、 CD38+造血祖细胞中表达；此外，软骨细胞、内皮细胞及各种炎性细胞均有SDF-1α的表达[12]。在血小板减少的小鼠中，血浆中SDF-1升高及CXCR4+、VEGFR1+细胞的动员和组织修复严重受损，在给予血小板后或加强SDF-1表达后，则能够重新进行血管新生，说明血小板来源的SDF-1在血管新生中起到重要作用[13]。血管损伤后，机体可分泌多种细胞因子以提高血浆SDF-1水平，动员CXCR4阳性细胞入血，如血管内皮生长因子A(vascular endothelial growth factor-A，VEGF-A)、低氧诱导因子(hypoxia inducible factor, HIF)、红细胞生成素、Kit配体、血小板生成素、粒-巨噬细胞集落刺激因子及粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF)等[13]。SDF-1具有CXCR4和CXCR7两个受体[14]。SDF-1α浓度梯度趋化EPCs是依靠SDF-1α与其受体CXCR4相结合完成，而这种迁移作用可被CXCR4特异性受体阻断剂AMD3100所阻断，提示EPCs的趋化主要是依靠SDF-1/CXCR4轴介导。 2.2 CXCR4
CXCR4是CXC趋化因子亚家族的受体，为高度保守的具有7次跨膜结构组成
基质细胞衍生因子-1及其受体CXCR4轴介导内皮祖细胞参与血管损伤修
