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《创新药(化学药)临床试验期间药学变更技术指导原则(征求意见稿)》

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附件1

创新药(化学药)临床试验期间药学变更技术指导原则

(征求意见稿)

一、概述

创新药药学研究具有渐进性、阶段性和不确定性特点,其研究的广度和深度伴随临床试验的进展不断推进。常规开发模式下,原料药的研发进程领先于制剂,通常遵循以下规律:

对于原料药而言,早期临床试验阶段合成路线和工艺相对不成熟,对原料药理化特性和杂质行为等关键质量属性了解有限,仅基于临床前安全性试验和相对有限的制备经验,建立了初步的质量控制策略和适应其开发阶段的较宽泛的质量标准。伴随着临床试验的推进和对关键质量属性的深入理解,基于放大生产、提高质量、完善质量控制等的需要,不断优化工艺路线、深入研究杂质行为、加强对关键理化特性的认识及其对制剂潜在影响的研究,并结合多批次的生产经验调整质量控制策略。在关键临床试验(指用于支持上市的核心安全有效性证据的临床试验)阶段确定拟商业化合成路线和工艺,基于系统的质量风险评估,确定关键工艺步骤和关键工艺参数范围,制定合理的过程控制和中间体控制,基于历史批次(尤其是安全性试验批次、关键临床试验批次)生产信息、质量特性、稳定性研究结果等,完善原料药质量标准、包装、贮藏条件和有效期/复验期等。

对于制剂而言,在早期临床试验阶段,基于对药物自身的理化特性、安全性和有效性的有限了解,通常会选择处方工艺相对简单的制剂形式(如口服溶液剂、原辅料混粉直接灌装的胶囊剂等)进行开发,基于临床前安全性试验和相对有限的制备经验,建立适应其开发阶段

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的较宽泛的质量标准,基于有限的稳定性、相容性(如有必要)、配伍(如有必要)研究信息初步确定了制剂的包装、贮藏条件和临床用法。后续伴随临床试验的推进,获得了初步的人体数据,对于药物自身特性和体内行为有了一定的认识,并初步积累了生产经验,在此基础上优化剂型、规格和处方工艺,加强制剂处方工艺和降解杂质研究,根据已有的认知和信息完善质量控制。在关键临床试验阶段,基于较充分的人体安全性和有效性信息、生产信息,确定拟商业化剂型、规格和处方工艺,进行系统的质量风险评估,确定关键工艺步骤和关键工艺参数,制定合理的过程控制和中间体控制,基于历史批次(尤其是安全性试验批次、关键临床试验批次)信息和稳定性、相容性、配伍研究结果,完善制剂质量标准、包装、贮藏条件、有效期和临床用法等。

基于以上研发规律,由于创新药不同研究阶段的药学研究目标不同,决定了研究进程中必然伴随着大量药学变更。药学变更可能会在临床样品中引入质量风险,进而可能对受试者安全性和(或)临床试验结果的可衔接性造成影响,故需全面审慎地评估变更引入的质量风险并开展相关研究,以支持这些变更应用于临床样品的制备。

本指导原则所述药学变更系指发生(或拟发生)在临床样品生产、质量控制、包装和贮藏条件上的变更。本指导原则适用于化学创新药(放射药除外)临床研究期间的药学变更。考虑到创新药药学研究的阶段性、药学变更的多样性和复杂性,本指导原则主要阐述了创新药药学变更评估和研究的一般原则,仅对部分常见的重大变更和一般变更进行了举例,并简述了该类变更下的研究思路和研究内容。对于未明确列出的其他变更形式,申请人可参考本指导原则根据变更具体情形开展评估和研究。

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申请人在进行药学变更研究时,需明确变更的原因、变更的事项和变更的程度,结合品种特点和具体的变更内容,基于风险评估的思路,评估变更对药品质量、临床试验受试者安全性、临床试验结果可衔接性的可能影响,在此基础上判断变更为重大变更还是一般变更,并开展相应的研究工作,评估变更的可行性。

此外,药学变更往往不是独立发生的。例如,生产场地变更可能同时伴随生产设备及生产工艺的变更,处方变更可能伴随或引发药品质量标准变更等。对于多个变更同时发生并存在关联的情况,可按照本指导原则基本思路分别开展研究,总体上可按照技术要求较高的变更类别开展相关变更支持性研究工作,并关注多项变更可能的叠加影响。

二、临床研究期间药学变更评估一般原则

创新药临床研究期间发生药学变更时,申请人应当遵循风险评估原则,结合变更拟发生的临床研究阶段、品种特点、对药物已有认知以及针对变更的初步研究等,科学地评估变更可能产生的影响。具体可从以下几个方面来考虑:

1、变更发生的临床阶段(早期临床研究阶段、关键临床研究阶段):药学变更贯穿于药品开发的各个阶段,通常早期阶段变更发生的可能性较高。在早期临床阶段,药物的人体安全性尚未完全确立,需主要结合非临床安全性评价结果和早期临床研究方案评估药学变更对于受试者安全性可能产生的影响。比如原料药生产工艺的变更是否会引入新的杂质(如遗传毒性杂质),制剂生产工艺的变更是否会引起同等剂量下体内暴露量的改变。在关键临床研究阶段,受试者数量增加、用药时间延长,且临床试验结果是产品上市时风险利益比评估的主要依据,此阶段发生的药学变更除需重点关注受试者安全性外,

《创新药(化学药)临床试验期间药学变更技术指导原则(征求意见稿)》

12345678910111213141516171819202122232425附件1创新药(化学药)临床试验期间药学变更技术指导原则(征求意见稿)一、概述创新药药学研究具有渐进性、阶段性和不确定性特点,其研究的广度和深度伴随临床试验的进展不断推进。常规开发模式
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