定量为1.5×103 IU/ml。 病理组织学和免疫组织化学检查
病例2确诊后4个月后因出现颈部和颌下淋巴结肿大，行左颌下淋巴结活检，病理检查显示：淋巴细胞增生，免疫组织化学示增生淋巴细胞CD3-、CD42+、CD5-、CD8-、TIA-1-、GranB-、CD30部分+、ALK-、EMA-、Mum-1-、CD56-、MPO-、TdT-、EBER-、CD10-、CD20-、CD30-、Ki-67约40%、CD20和Pax-5背景细胞+、CD21残留滤泡树突细胞+。考虑为外周T细胞淋巴瘤，非特指型。骨髓活检病理：增生活跃，淋巴细胞浸润，免疫组化示CD43+、CD3+、CD45RO+、CD4+、CD21-、S100-、MPO-。初诊时肘部皮肤活检病理：真皮浅层小血管周围少量慢性炎细胞浸润，纤维组织增生胶原化。真菌直接镜检阴性。诊断后4月时腹部皮肤活检病理：表皮过度角化，真皮纤维组织增生伴胶原化，小血管周围淋巴细胞浸润。免疫组织化学检测显示淋巴细胞CD4+、TIA-，GranB-、Perforin-。 骨髓细胞染色体检查
常规染色体核型分析显示，2例均为正常染色体，无染色体数目和结构异常 TCR基因重排
病例1外周血TCR基因重排检测显示TCRβ阳性。例2外周血TCR基因重排检测显示TCRβ和TCRγ阳性(图5)。 急性淋巴细胞白血病15种融合基因筛查 二例均阴性。 治疗经过
例1诊断为T-PLL(小细胞变异型，CD4+CD8+)，予COP方案(环磷酰胺
1200 mg d1，长春新碱2 mg d1，强的松100 mg d 1-5)治疗2个周期，WBC自73.3×109/L下降至 43.5×109/L，但继续治疗无效，2个月后WBC又增至100.2×109/L，遂改用氟达拉滨(50 mg/d, d 1-5)治疗2个周期，治疗后患者脾脏明显缩小，WBC最低降至2.6×109/L，L 0.54，HB 97g/L, Plt 42×109/L。因患者不配合治疗，未按期化疗，此后于2年内间断应用氟达拉滨治疗4个疗程，期间患者病情稳定，无皮肤出血和口腔溃疡表现，体温正常。肝脾不大。初次诊断后32个月，也即最后一次氟达拉滨治疗后3个月，患者再次出现双下肢皮肤密集紫癜，血常规： WBC 66.5×109/L，HB 102 g/L, Plt 10×109/L；分类：幼稚淋巴细胞70%；生化：总胆红素81 μmol/L、直胆60.8 μmol/L、LDH 661 U/L；脾增大，脐下4 cm。改用GDP(吉西他滨、地塞米松和顺铂)方案治疗1疗程，疾病未控制，血小板进行性下降，胆红素进行性增高。死于肝功能衰竭和出血并发症。
病例2诊断为T-PLL(小细胞变异型，CD4+CD8-CD56+)，在确诊后的前4月，疾病稳定；反复血常规检查显示，WBC波动在(23.9-33.5)×109/L，淋巴细胞比例波动在0.73-0.88，无幼稚淋巴细胞。血红蛋白和血小板正常。未予特殊治疗。此后的2个月，患者反复出现皮肤紫癜和红色斑丘疹，伴颈部和颌下淋巴结肿大，CT检查发现，双侧颈部和双侧锁骨上区多发肿大淋巴结，纵隔及两侧肺门多发肿大淋巴结，肝脾大，胸腹腔积液(图6、7)。考虑T-PLL进展，在初次诊断后6个月时予FCM方案(氟达拉滨 45 mg, d 1-3; 米托蒽醌 12 mg, d1; 环磷酰胺 300 mg, d 1-3)化疗2个周期。化疗后皮疹明显消退，颈部淋巴结缩小。复查血常规显示，WBC 9.6×109/L，N 0.35，L 0.57，M 0.01，Eo 0.07，Hb 129 g/L, Plt 153×109/L。然而，患者很快再次出现白细胞增高和
脾脏进行性增大，给予雷那度胺、GIFOX(吉西他滨、奥沙利泊和异环磷酰胺)方案化疗1疗程无效，后放弃治疗。
讨 论
T-PLL极罕见，在以白血病形式起病的成熟T细胞肿瘤中占1/3，但在全部淋巴瘤中仅占极小部分[2]。T-PLL多呈侵袭性病程，仅约15%的病人诊断时无症状，这种惰性表现持续长短不一的时间后，最终总会出现疾病进展，且一旦进展，常常非常迅速。T-PLL为老年性疾病，中位年龄61岁，男性多见。脾大为常见表现，见于2/3的病人，半数病人有肝大或淋巴结肿大，皮肤病变见于20%左右的病人，表现为结节、斑丘疹或较少见的红皮病[3-4]。外周水肿，特别是眶周或结膜水肿是T-PLL的特异性表现。部分病人起病时或在病程中可出现胸腹腔积液和中枢神经系统受累。本组2例病人起病时均有皮肤病变及脾大，例2很快出现淋巴结肿大和胸腹水，但无特征性眶周水肿。
外周血淋巴细胞显著增多，可超过100×109/L，90%为幼稚淋巴细胞，半数病人有贫血和血小板减少，但在亚州病例中，淋巴细胞的增多不及欧美病例明显[5-6]。生化检查常有LDH多增高，但无高血钙。在细胞形态学上，T-PLL可分为3种类型，绝大多数为典型型，即白血病细胞为典型幼稚淋巴细胞，中等大小，核浆比例高，细胞核圆或椭圆，核不规则，常有扭曲，但不如Sezary或ATLL的细胞明显。有单一突出的核仁，胞浆致密呈嗜碱性，无颗粒，有突起。20%为小细胞变异型(small cell variant)，细胞体积比典型者小，光镜下核仁不明显，但电镜检查可证实此类细胞有核仁存在，此型既往曾称T细胞慢性淋巴细胞白血病。5%为脑回型(cerebriform)，细胞核似脑回，与Sezary细胞相似。后两种类型临床特点、免疫表型及细胞遗传学均与典型型相同，因而
应属同一疾病[2]。本组两例在初诊时应均属小细胞变异型，但例一在约3年后形态学变为典型幼稚淋巴细胞，提示疾病演化过程中，可出现细胞形态变化。 骨髓或淋巴结的细胞形态学检查对诊断的意义较小，不能据此明确区分T-PLL和其它外周T细胞淋巴瘤，因而不是确定诊断所必需的检查。本例的淋巴结活检病理初始考虑非特指型外周T细胞淋巴瘤，但明显与血液、骨髓和皮肤病变的病理形态和免疫表型检查结果不符。骨髓幼淋细胞浸润为弥漫和间质混合型，常有网状纤维增生。脾组织学检查显示红、白髓扩张，滤泡中心萎缩。淋巴结浸润为弥漫型，部分病例有副皮质扩张。皮肤组织学检查有较强的特异性，主要显示真皮浸润，尤其在皮肤附属器周围明显，不累及表皮[3-4]。本组例二在病程中曾行2次皮肤活检，初诊时皮肤活检为非特异性发现，但在疾病进展，即出现淋巴结肿大再次行皮肤活检时，显示白血病淋巴细胞浸润。
FCM检查显示，幼淋细胞具有胸腺后T细胞属性，为TdT-、CD1a-、CD5+、CD2+、CD7+。Dearden[7]总结150例T-PLL的免疫表型特点显示，60%为CD4+/CD8-、25%为CD4+/CD8+、15%为CD4-/CD8+。2/3以上病例细胞膜表面表达CD3和TCRαβ，其它病例可有上述指标的中的1个或2个阴性，但胞浆总表达T细胞特异分子，并总有TCRβ或γ链基因重排。与其它成熟T细胞白血病CD7常阴性或弱表达相反，T-PLL常强表达CD7，同时也高表达CD52。与T细胞活化有关的细胞表面抗原如CD25、CD38和HLA-DR可有不同程度表达，但细胞毒T细胞标记如TIA-1总是阴性，即使在CD8+表型中亦如此。
Chen[8]分析2004-2011年间确诊的20例T-PLL的免疫表型特点表明，15例为单一异常细胞群，5例显示有2个或以上的不同异常细胞群。全部肿瘤细胞
群均表达全T细胞标记CD2、CD5和CD7。除1例外，余均CD3+。CD4+病例占79.3%，其中CD4+CD8+为41.4%、CD4+CD8-为37.9%；CD4-CD8+占17.2%，而CD4-CD8-仅占3.4%。不成熟T细胞标记(包括CD1a、CD34和TdT)，B淋巴细胞标记(CD10、CD20)和NK细胞标记(CD16、CD56)在全部病例均阴性。此外全部病例均表达CD52，部分(35.3%)表达CD25，一例表达CD117。
本组病例1初诊时的免疫表型符合CD4+CD8+型T-PLL，但在治疗后疾病进展时，伴随细胞形态呈现典型幼稚淋巴细胞的同时，免疫表型亦转变为CD4-CD8+，这极为罕见。文献已报告5例类似的免疫表型转化病例。Kubota[9]最早于1986年报告一例T细胞慢性淋巴细胞白血病，初诊时白血病细胞为OKT3+、OKT4+、OKT8-,当疾病进展后，白血病细胞转变为OKT3+、OKT4-、OKT8+，虽予化疗仍很快死亡。Chen[8]报告2例，1例初诊时为CD4+CD8-，2年后复发时转变为CD4-CD8+，但克隆性T细胞受体并无变化，提示为同一克隆的免疫表型变异。另1例病人3年前根据CD5+CD45+诊断为T淋巴细胞增殖性疾病，同时存在1群<1%且不表达CD45的次级克隆，但并无CD4表达的资料，当复发时，主要的异常T细胞克隆均为CD45-和CD8+，而CD45+CD4+的克隆仅占17.5%。Ichikawa等[10]报告1例T-PLL出现母细胞转化，患者确诊时白细胞数为7.5×109/L，淋巴细胞比例为71%，形态学为小-中等大小淋巴细胞，核仁不明显，FCM检查显示TdT-、sCD3-、CD8-、CD2+、CD4+、CD5+、CD7+、cCD3+。骨髓细胞学和病理检查显示，白血病细胞浸润，染色体为正常核型，FISH见5%的细胞三体8阳性。TCRγ和TCRβ重排阳性。当时未予治疗，半年后患者白细胞数明显增高达
T幼淋巴细胞白血病小细胞变异型的临床和免疫表型特点
