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抗血栓药物研究进展
作者：孙晓庆
来源：《中国实用医药》2010年第26期
【摘要】 由血栓引起的疾病是人类的常见多发病,溶栓疗法是治疗血栓性疾病的重要方法之一。因此通过血栓形成机制来研究新的抗血栓药物显得极为重要,临床上用于血栓治疗的药物主要分为3类:抗凝血药物、溶血栓药和抗血小板类药物。 【关键词】血栓病;抗血栓药物;进展
血栓是指血液成分在血液流动过程中,在血管或心脏内膜表面形成的一种半凝块状物质。诱导血管内血栓形成的因素有很多种,但根本因素是由于血液凝固和血小板黏附聚集。血小板聚集性过高是促使心血管疾病发病的重要因素,血栓形成与心血管疾病密切相关,是严重威胁人类身体健康的重要疾病之一。随着对血栓形成机制的不断研究,针对血栓形成的特点和原因,研究和开发了很多用于抗血栓形成的新药,既有抗凝血药和溶解血栓的药物,又有抑制血小板聚集的药物。 1 抗凝血药物
凝血酶在凝血过程中起着至关重要的作用,使纤维蛋白原变成纤维蛋白,最终使凝块形成,凝血酶也是引起血小板聚集的最主要激活剂之一。
1.1 肝素和类肝素 肝素(heparin)是典型的抗凝血药物,它通过抗凝血因子Ⅱ和Ⅹa发挥作用,抑制血栓的形成,但是很容易引起出血等不良反应,所以一般只作为抗血栓治疗的辅助药物。低分子量肝素(low-molecular-weight heparins,LMWH),具有强的抗凝血因子Ⅹa和弱的抗凝血因子Ⅱ的作用,抗血栓作用强于抗凝血作用,而且具有药效持续时间长、出血反应少的特点,主要用于静脉血栓性疾病的治疗[1,2]。同时也出现了一些类肝素的药,甘糖酯(PGMS)是一种新型类肝素类海洋药物。其主要成分是在藻酸双酯钠(PSS)的基础上纯化而成的一种低分子量酸性多糖物质,分子量5000。甘糖酯含大量酸性基团,属线型聚阴离子酸性多糖,结构中的单糖体仅为甘露糖醛酸,具有抗凝、增强纤溶功能的作用。
1.2 华法林 华法林(warfarin)是一种比较经典的抗血栓药物,主要通过干扰凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ,使新合成的因子不具有生物功能,从而达到抗凝、抑制血栓形成的目的。由于华法林对已存在的凝血因子无影响,所以起效较慢,服药几天后才能达到一定的治疗效果,但停药后因各种凝血因子的形成尚需一定的时间,所以作用时间较持久。但是用过量会引起出血,症状与肝素类似。
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1.3 Fondaparinux为化学合成的戊聚糖化合物,与传统的抗凝药物不同,他在体内能迅速并选择性的与抗凝血酶Ⅲ的戊聚糖结合位点结合,改变其构象,进而干扰凝集级联反应,使其抗Xa因子的天然活性甚至可以增加到300倍,他对血小板活性无影响,未见导致自发性血小板聚集的不良反应。
1.4 水蛭素 天然水蛭素是由药用水蛭中提取的天然单链多肽,不需要活化,能不可逆地结合凝血酶使其失活。水蛭素是迄今发现的作用最强的凝血酶特异性抑制剂,具有广泛的临床应用前景。重组水蛭素作为防治血栓的药物,相对于天然水蛭素有诸多优点:专一性强,特异性直接抑制凝血酶活性;分子量小,几乎没有抗原性;毒性小[3]。他的首次合成是通过大肠杆菌(Escherichia coli)菌株实现的,随后又在酵母中成功地建立了表达体系,是继肝素后的第一个新型静脉抗凝剂。除了63位的Try残基上脱去极其相似[4]。 2 溶栓药
2.1 纳豆激酶(Natokinase简称NK)NK是从纳豆中提取的,属于丝氨酸蛋白酶,相对其他溶栓药具有纤溶活性强,价格低廉,能口服被人体消化吸收的特点。它具有与血浆纤维蛋白溶酶相似的特异性,可以有效地分解血栓的主要成分。现有的研究结果证明,与纤溶酶相比,NK对纤维蛋白尤其是交联形式的纤维蛋白更加敏感,Mitsugu[5]将NK通过静脉注射发现对血栓模型血栓有明显的溶解作用,并且显示出比纤溶酶和弹性蛋白酶更高的纤溶能力。由于NK具有安全性稳定性好等优点和良好的溶解血栓的作用,极有可能在血栓性疾病的预防和治疗中发挥着更积极的作用。
2.2 瑞替普酶(reteplase,rt-PA)第一代、二代溶栓药具有容易出血和过敏的不良反应,使他们在临床的是使用受到一定的限制。第三代溶栓药是通过对组织型纤溶酶原激活剂(tissue plasminogen activator,t-PA)进行蛋白质工程技术的改造获得。瑞替普酶特点是通过大肠杆菌表达,保留血纤维蛋白原亲和特异性,直接激活纤溶酶原,降低纤维蛋白凝聚,半衰期大约18 min左右,无免疫原性,副作用比较小。 3 抗血小板药物
3.1 磷酸二酯酶抑制剂 血小板聚集功能受血小板内cAMP的调节,以双嘧达莫为代表的磷酸二酯酶抑制剂,通过升高血小板内cAMP水平而抑制血小板聚集。西洛他唑是新近开发的磷酸二酯酶抑制剂,体内、体外试验显示对于血小板聚集较阿司匹林、噻氯匹定具有更强的抑制作用,并且能够抑制血管平滑肌细胞的增殖,在缺血性心脏病和周围血管栓塞疾病的治疗中显示出良好的疗效[6]
3.2 一氧化氮供体偶联的阿司匹林衍生物(Ⅱ
生理水平的NO通过升高cGMP水平而松
-外,重组水蛭素的氨基酸序列和结构与天然水蛭素
弛血管平滑肌、增加血流量;同时可减少细胞内钙离子,抑制血小板聚集,抑制血小板及中性粒细胞黏附于血管内皮下层的胶原基质,使聚集的血小板解聚。鉴于NO的上述生理作用,近年来有
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人将NO供体基团通过酯键连接在阿司匹林母核上,从而合成出一种新型的、在体内可缓慢释放NO的一氧化氮阿司匹林,旨在通过两者的协同作用共同发挥抑制血小板功能。孙易等[7]以阿司匹林为对照,观察Ⅱ分析Ⅱ
经口给药对大鼠下腔静脉血栓和脑血栓形成的影响,采用放射免疫法
对ECV304细胞外液和大鼠血浆中NO释
对大鼠血浆、主动脉条和ECV304细胞上清液中血栓素B2(TXB2)和6-酮-前列腺素
可减轻实验动物血栓的重量,降低TXB2的生成,提高大鼠血清
F1α(6-Keto-PGF1α)含量的影响,用Griess法测定Ⅱ放的影响,结果显示化合物Ⅱ
和ECV304细胞上清液中NO的含量。
3.3 ADP受体拮抗剂 ADP受体拮抗剂是一类通过与血小板的ADP受体特异性结合,抑制血小板膜ADP受体的表达、结合及其活性,进而抑制血栓形成的药物。该类药物可以选择性的作用于血小板ADP受体(P2Y12受体),从而有效的抑制了血小板的聚集和血栓的形成。目前在临床应用的药物有噻氯匹定、氯吡格雷,但是噻氯匹定具有皮疹、腹泻、严重中性粒细胞减少等副作用,而氯吡格雷作为新一代ADP受体拮抗剂,具有血液及消化系统副作用较少的优点。 3.4 GPIIb/IIIa受体拮抗剂 近年来,人们在对血小板分子和细胞生物学方面的研究取得了巨大进展,逐步认识到纤维蛋白原和血小板GPIIb/IIIa受体结合是血小板聚集的最终共同通路,血小板活化可诱导GPIIb/IIIa受体发生构象变化,导致受体与纤维蛋白原的亲和力明显增加,结合的纤维蛋白原可使血小板发生交联,从而引起血小板聚集。因此,GPIIb/IIIa受体在血小板聚集和血栓形成过程中起着重要作用,应用有效的抗血栓形成药物,尤其对血小板GPIIb/IIIa受体功能具有抑制作用的药物是治疗血栓性疾病的的主要手段。
盐酸替罗非班为一种新型可逆性非肽类血小板表面糖蛋白(GPIIb/IIIa)受体拮抗剂,可竞争性抑制纤维蛋白原和血小板GPIIb/IIIa 受体的结合,静脉注射可剂量依赖性地抑制体外血小板聚集、延长出血时间、抑制血栓形成,其治疗急性冠脉综合征疗效确切,安全性好。王晓霞等在
[8]
AoGDW肽抑制血小板聚集的实验中,通过采用双色荧光标记及流式细胞技术检测AoGDW肽
与血小板GPIIb/IIIa受体结合的抑制作用以及对血小板膜上的P-选择素表达的影响,实验证实AoGDW肽为一种选择性的GPIIb/IIIa受体拮抗剂,仅与活化的血小板结合,因而可能减少和避免毒副作用的发生。 参 考 文 献
[1] Bentley P,Sharma P.Pharmacological treatment of ischemic stroke.Pharmacol Ther,2005,108(3):334-352.
[2] Moriss TA.Heparin and low molecular weight heparin:background and pharmacology.Clin ChestMed,2003,24(1):39-47.
[3] 丁家欣,徐琦,欧兴长.重组水蛭素的研究进展.中国药学杂志,1993,29(3):134-138.
抗血栓药物研究进展
