甲状腺功能紊乱的临床生化

甲状腺功能紊乱得临床生化

日期:2015-10-04 08:33:51 来源:中华检验医学网 点击:10 次

一、甲状腺激素得生理、生化及分泌调节

㈠甲状腺激素得化学及生物合成

甲状腺激素为甲状腺素(thyroxine,T4)与三碘甲腺原氨酸(3,5,3′-triiodothyronine,T3)得统称。从化学结构瞧均就是酪氨酸得含碘衍生物(图12-2)。

图12-2 甲状腺激素化学结构示意图

T3、T4均就是由甲状腺滤泡上皮细胞中甲状腺球蛋白上得酪氨酸残基碘化而成。其生物合成包括:①碘得摄取与活化:甲状腺上皮细胞可通过胞膜上得“碘泵”主动摄取血浆中得I,造成I在甲状腺浓集,正常情况下甲状腺中得I为血浆浓度得数十倍。甲状腺上皮细胞中得I在过氧化酶催化下,氧化成形式尚不清得活性碘。②酪氨酸得碘化及缩合:活性碘使甲状腺上皮细胞核糖体上得甲状腺球蛋白中得酪氨酸残基碘化,生成一碘酪氨酸(MIT)或二碘酪氨酸(DIT)残基。然后再在过氧化酶催化下,一分子DIT与一分子MIT缩合成一分子T3,两分子DIT缩合成一分子T4。含T3、T4得甲状腺球蛋白随分泌泡进入滤泡腔中贮存。

㈡甲状腺激素得分泌、运输、代谢及调节

在垂体促甲状腺激素刺激下,含T3、T4得甲状腺球蛋白被甲状腺上皮细胞吞饮,并与溶酶体融合,在溶酶体蛋白水解酶催化下水解出T3、T4,释放至血液中。血液中99％以上得T3与T4均与血浆蛋白可逆结合,主要与血浆中肝合成得一种α球蛋白－甲状腺素结合球蛋白(thyroxine

----

binding globulin,TBG)结合,此外尚有少量T3及10％-15％得T4可与前白蛋白结合,约5％T4及近30％得T3可与白蛋白结合。只有约占血浆中总量0、4％得T3与0、04％得T4为游离得。但只有游离得T3、T4才能进入靶细胞发挥作用,这就是T3较T4作用迅速而强大得原因之一。与血浆蛋白结合得部分,则对游离T3、T4得相对稳定起着调节作用。

甲状腺激素得代谢包括脱碘、脱氨基或羧基、结合反应。其中以脱碘反应为主,该反应受肝、肾及其她组织中特异得脱碘酶催化。此酶对T3作用弱,主要催化T4分别在5’或5倍脱碘,生成T3与几无生理活性得3,3’,5’-三碘甲腺原氨酸,即反T3(reverse triiodothyronine,r T3)。血液中得T3近80％来自T4脱碘。T3及r T3可进一步脱碘生成二碘甲腺原氨酸,T3与T4尚可脱氨基、羧基,生成相应得低活性代谢物。少量T3、T4及上述各种代谢物均可在肝、肾通过其酚羟基与葡萄醛酸或硫酸结合,由尿及胆汁排泄。

甲状腺激素得合成与分泌主要受前述下丘脑-垂体-甲状腺轴得调节。血液中游离T3、T4水平得波动,负反馈地引起下丘脑释放促甲状腺激素释放激素

(thyrotropin-releasinghormone,TRH)及垂体释放促甲状腺激素(thyroiodstimulated hormone,TSH)得增多或减少。TRH为下丘脑产生得一种三肽激素,主要作用为促进腺垂体合成与释放TSH,亦有弱得促生长激素与催乳素释放作用。TSH为一种含α与β两亚基得糖蛋白,可通过β亚基特异地与甲状腺细胞膜上得TSH受体结合,活化腺苷酸环化酶,通过腺苷酸环化酶-cAMP-蛋白激酶系统,刺激甲状腺细胞增生与甲状腺球蛋白合成,并对甲状腺激素合成中从碘摄取到T4、T3释放得各过程均有促进作用。在上述调节过程中,血液游离T3、T4水平对腺垂体TSH释放得负反馈调控最重要。此外肾上腺皮质激素可抑制TRH释放,并与生长激素均能降低腺垂体对TRH得反应性,减少TSH分泌;而雌激素可敏化腺垂体对TRH得反应,促进TSH释放;甲状腺激素本身与I浓度对甲状腺功能也有自身负反馈调节作用,应激状态等亦可通过不同途径影响甲状腺激素得分泌;人绒毛膜促性腺素(hCG)也具一定TSh 样活性。近年发现,多种滋养层源组织肿瘤如绒毛膜上皮癌、睾丸胚胎瘤等亦可产生TSH与hCG。

㈢甲状腺激素得生理生化功能

大多数组织细胞核染色体得某些转录启动区上,存在甲状腺激素受体,该受体对T3亲与力远比T4高,这也就是T3作用强得一个原因。T3、T4与该受体结合后,可促进某些mRNA得转录,增加Na、K-ATP酶等相应蛋白质合成,产生下列作用。

⒈三大营养物质代谢提高大多数组织得耗氧量,促进能量代谢,增加产热与提高基础代谢率。该作用与甲状腺激素增加Na、K-ATP酶活性、促进ATP分解供能产热有关。但甲状腺激素对三大营养物质代谢得具体影响较复杂,对糖代谢既可促进糖得吸收与肝糖原分解,又可促进组织细胞对糖得有氧代谢。甲状腺激素可促进体脂动员;对胆固醇代谢有重要得调节作用,能促进肝脏合成胆固醇,而促进胆固醇代谢为胆汁酸得作用更显著。生理浓度得甲状腺激素可通

+

+

+

+

-

过诱导mRNA合成,增强蛋白质得同化作用,呈正氮平衡。但过高得甲状腺激素反致负氮平衡,特别就是肌蛋白分解尤为显著。

⒉骨骼、神经系统发育及正常功能维持甲状腺激素可与生长激素产生协同作用,增强未成年者得长骨骨骺增殖造骨,以及蛋白质同化作用,促进机体生长发育。另一方面,甲状腺激素可刺激神经元树突、轴突发育,神经胶质细胞增殖,髓鞘得形成,影响神经系统得发育。甲状腺激素对长骨与神经系统生长发育得影响,在胎儿期与新生儿期最为重要。对成人则可维持中枢神经系统得正常兴奋性。

⒊其她作用甲状腺激素可产生类似肾上腺素β受体激动样心血管作用,加快心率,提高心肌收缩力,增加心肌氧耗,扩张外周血管。

二、甲状腺功能紊乱

㈠甲状腺功能亢进症

甲状腺功能亢进症(hyperthyroidism)简称甲亢,系指各种原因所致甲状腺激素功能异常升高产生得内分泌病。病因复杂多样,约75％为弥漫性甲状腺肿伴甲亢,即Graves病,该病现倾向于为一种自身免疫病;另有约15％为腺瘤样甲状腺肿伴甲亢;近10％为急性或亚急性甲状腺炎;垂体肿瘤、滤泡性甲状腺癌性甲亢及异源性甲亢等均属少见。

甲亢得病理生理生化改变多为前述甲状腺激素功能病理性增强得结果。主要表现为:①高代谢综合征:由于三大营养物质及能量代谢亢进,食多但消瘦,怕热多汗,基础代谢率明显升高。对胆固醇分解代谢得促进使血清胆固醇降低。甲状腺激素水平过高时,蛋白质特别就是肌蛋白得分解代谢增强,出现肌肉萎缩、乏力、血及尿中肌酸明显升高、超出正常上限数倍等负氮平衡表现。②神经系统兴奋性升高,烦躁易激动,肌颤等。③心率加快,心输出量增多,收缩压升高而脉压差增大,可出现心律失常。④突眼症及甲状腺肿大等。

㈡甲状腺功能减退症

甲状腺功能减退症(hypothyroidism)简称甲减,指由各种原因所致甲状腺激素功能异常低下得多种内分泌病统称。其中有各种原因,如甲亢或癌肿放射治疗、手术切除过多、慢性甲状腺炎症、低碘或高碘、抗甲亢药过量等,直接影响甲状腺T3、T4合成分泌减少所致得甲状腺性甲减占绝大多数,其次为肿瘤、放疗、手术等损伤下丘脑或垂体,使TRH与(或)TSH释放不足所致甲减,但此时多为复合性内分泌紊乱。遗传性甲状腺激素受体缺陷性甲减极为罕见。

由于甲状腺激素对骨骼与神经系统生长发育得作用,使甲减得临床表现按起病年龄不同而有特殊得症状,并因此分作:甲减始于胎儿及新生儿得呆小症,始于性发育前少儿得幼年型甲减,及始于成人得成年型甲减三类。成年型甲减主要表现为甲状腺激素对三大营养物质与能量代谢调节、维持神经系统及心血管系统正常功能等作用减弱得各种表现。如精神迟钝、情况低下、畏寒少汗(皮肤干燥)、基础代谢率低、乏力、心脏功能抑制,以及性腺与肾上腺皮质内分泌功能减退等。其特殊表现为:此时虽然绝大多数蛋白质同化作用减弱,但细胞间粘蛋白合成却增多。粘蛋白富含阴离子,可大量吸引正离子与水分,形成非凹陷性粘液性水肿,亦可因此导致心肌、脑、肝、肾、骨骼肌等组织与器官发生间质性水肿,出现相应症状。此外50％以上甲减病人可有轻中度贫血,脑脊液蛋白量常见升高,半数病人血清谷丙转氨酶轻中度升高,因甲状腺激素促胆固醇分解代谢得作用减弱,出现血清胆固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白均升高等一般实验室检查改变。另有约80％甲减者血清肌酐激酶(CK)主要就是CK-3同工酶活性明显升高,平均可达正常上限5倍,原因不明。

起病于肿儿及新生儿期得甲减,除可表现上述成人型表现外,由于对此期骨骼与神经系统生长发育得影响,出现体格及智力发育障碍得特征性改变,故称呆小病或克汀病(cretinism)。幼年型甲减则视发病年龄而表现上述两型程度不一得混合表现。

必须指出,甲状腺功能紊乱实际上就是一种常见而至今仍易被漏诊得疾病。据病因临床内分泌医师学会1996年1月报告,在对美国11个城市4、6万人得普查中发现,有11％得人存在未被诊断出得甲状腺功能紊乱,应引起足够重视。

三、甲状腺功能紊乱得生化诊断

㈠血清甲状腺激素测定

前已提及,T3、T4在血中均99％以上与TBG等血浆蛋白结合,游离部分更能可靠反映甲状腺激素得生物活性,因此,血清甲状腺激素测定包括总T3(TT3)、总T4(TT4)、游离T3(FT3)与游离T4(FT4)测定。此外,为排除血浆蛋白结合率改变得影响,尚有测定甲状腺激素结合比值(I-T3树脂摄取率)、游离T4、T3指数等方法。

⒈血清TT4、TT3及FT4、FT3测定 由于即便TT4、TT3在血液中亦仅微量存在,T4、T3本身又具有一定抗原性,因此对四者得检测目前均用免疫化学法。TT3、TT4早期多用

125

131

I标记T3或T4得放

射免疫法测定,现在用多相酶联免疫法(ELISA)、均相酶放大免疫法(EMIT)及数种荧光免疫法分别测定血清TT4或TT3得技术已广泛应用,并能实现自动化检测。测定FT4、FT3以平衡透析前后免疫化学测定法为标准参考方法,但本法耗时且成本高。在临床实验室中采用得就是非透析免

疫化学测定。在测定TT4、TT3时,血清需用8-苯胺-1-萘磺酸(ANS)及巴比妥缓冲液等预处理,使与血浆蛋白结合得T4、T3解离出再测定。FT4或FT3抗体结合得标记T4或T3类似物法;亦有采用抗体标记法;还有将相应抗体固定于测定池壁上,待血清中FT4或FT3与其结合后,除去血清再加入标记FT4或FT3,根据竞争性结合原理,测定血清中FT4或FT3得“两步法”。

血清TT4、TT3浓度受血中TBG水平影响。TBG正常者,不同年龄段TT4及TT3水平亦有较大差异,其正常值参考范围见表12-1。

FT4及FT3由于血清浓度甚低,受检测方法、试剂盒质量、实验室条件等得影响显著,文献报告正常值差异大。FT4平均为19-30pmol/L(1、5-3ng/dl),FT3为6、0-11、4pmol/L(0、39-0、74ng/dl)。

血清TT4、TT3及FT4、FT3在甲亢与甲减得诊断、病情严重程度评估、疗效监测上均有价值。但影响上述指标得因素较多,除测定中得各种因素外,还受血浆TBG浓度、多种非甲状腺功能紊乱疾病、抗甲亢药或甲状腺激素治疗等得影响。正常成人血清TBG浓度为15-34mg/L,当TBG升高或降低时,TT4、TT3亦相应升高或降低。雌激素及含雌激素避孕药、病毒性肝炎、妊娠、遗传性高TBG症等时,血清TBG增多;而雄激素、糖皮质激素、肾病综合征、各种原因致蛋白营养不良及应激状态等,均可使血清TBG减少。而严重心、肝、肾疾患,使用抗心律失常药乙胺碘呋酮等脱碘酶抑制剂,可因影响T4在外周组织脱碘代谢成T3及rT3,使TT4、FT4升高,TT3、FT3减少,T3/T4比值下降。此外,各种影响血浆白蛋白浓度得因素,除可改变T4、T3与白蛋白结合率外,尚可因TT4及TT3免疫法测定得抗体,系用T3或T4与白蛋白结合后免疫动物制取得,故亦可影响测定。因此,在评价甲状腺激素测定结果时,应考虑上述因素得影响。从理论上讲,FT4及FT3,特别就是后者,较少受影响TBG浓度及T4脱碘为T3因素干扰,且为甲状腺激素能发挥生物效应得主要形式,更有意义。但由于前述影响FT4、FT3测定可靠性原因及未普遍开展,故临床仍多用TT4及TT3测定。为减少TBG改变时TT4、TT3测定结果得影响,可考虑采用下列方法校正。

表12-1 不同年龄血清TT4、TT3正常参考值 脐血 新生儿 婴儿 1-5岁 6-10岁 11-60岁 ＞60岁男 ＞60岁女 TT4(nmol/L) 101-169 130-273 91-195 95-195 83-173 65-156 65-130 72-136 TT3(nmol/L) 0、5-1、1、4-2、1、4-2、1、5-4、1、4-3、1、8-2、1、6-2、7 1、7-3、2 1 6 7 0 7 9

注:换算为μg/dl得惯用单位换算因子TT4为0、077、TT3为0、065