维多珠单抗治疗炎症性肠病的机制与临床应用研究进展

维多珠单抗治疗炎症性肠病的机制与临床应用研究进展

王慧琴1，梁赵良1，刘耿烽1，吕晓丹2，詹灵凌2，吕小平1△

【摘 要】摘要：炎症性肠病（IBD）是一类病因未明的肠道慢性复发性炎症性疾病，其治疗仍以传统药物为主。由于传统药物不良反应较明显，近年来衍生出多种生物制剂，如抗肿瘤坏死因子（TNF）制剂、整合素拮抗剂等。作为一种人源化的抗α4β7整合素单克隆抗体，维多珠单抗（Vedolizumab）通过抑制α4β7整合素与黏膜地址素细胞黏附分子-1（MAdCAM-1）相互作用，选择性阻断记忆T细胞向炎症肠道组织转运，减轻肠道炎症反应，因而主要用于对抗TNF生物制剂失效的IBD患者。本文对维多珠单抗治疗IBD的机制、临床疗效及安全性进行综述。 【期刊名称】天津医药 【年(卷),期】2019(047)007 【总页数】6

【关键词】炎症性肠病；维多珠单抗；整合素；黏膜地址素细胞黏附分子-1 综述

基金项目：国家自然科学基金资助项目（81460114，81860104）；广西自然科学基金资助项目（2017GXNSFAA198299）；广西中医药科技专项课题（GZKZ10-108，GZLC14-28）

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一类多种病因引起的，异常免疫介导的肠道慢性、复发性炎症，有终身复发倾向，因而对患者生活质量造成相当大的影响。溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohn’s disease，CD）是其主要疾病类型。遗传易感性、环境因素、肠道

微生态改变及肠道免疫功能改变在IBD的发展过程中发挥重要作用，但目前IBD的具体发病机制仍不清楚。各种免疫炎症细胞浸润是IBD患者肠道炎症的重要特征，而大多数传统IBD治疗药物如氨基水杨酸类、糖皮质激素、免疫抑制剂及包括抗肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）制剂在内生物制剂的主要靶细胞即为这些免疫炎症细胞。但仍有部分中重度IBD患者因对上述药物无应答、失应答或在用药过程当中出现不良反应而不得不停药。因此，亟待寻求能够针对这类患者的新型治疗药物和方法。近年来，抗黏附分子治疗在IBD领域取得了突破性进展，维多珠单抗（Vedolizumab）成为其中一种新的治疗选择［1］。本文就维多珠单抗在IBD治疗中的研究进展作一综述。

1 维多珠单抗简介

维多珠单抗是由2条kappa亚类的轻链和2条由2个二硫键连接的重链组成的具有免疫球蛋白典型Y型结构的单克隆抗体，其分子质量约为147 ku。美国食品及药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）于2014年5月20日批准武田（Takeda）制药公司的维多珠单抗粉针剂上市，用于治疗中重度UC和CD患者［2］，其适用范围为对抗TNF拮抗剂或免疫调节剂应答不充分、无应答或不耐受的IBD患者，或对糖皮质激素应答不充分、不耐受或依赖的IBD患者；给药方式是在第0、2和6周及之后每8周予300 mg静脉输注（Intravenous infusion，IV）［3］。

2 维多珠单抗治疗IBD的作用机制

血液循环中的T细胞需通过细胞表面的α4β7整合素蛋白与胃肠道内皮细胞上表达的黏膜地址素细胞黏附分子-1（mucosal addressin cell adhesion molecule-1，MAdCAM-1）结合，才能迁移到肠黏膜层中。为抑制IBD患者

体内的炎性单核细胞迁移到炎症肠黏膜组织，整合素拮抗剂（那他珠单抗、维多珠单抗等）应运而生［4］。作为肠道选择性的α4β7整合素拮抗剂，维多珠单抗通过选择性阻断α4β7整合素与其天然配体MAdCAM-1间的相互作用，抑制T淋巴细胞进入肠道固有层和肠道相关淋巴组织（GALT），减轻肠道炎症，而不损害全身免疫应答反应。

整合素是一种介导细胞间和细胞与细胞外基质间相互作用的细胞表面黏附分子，是由α和β两个亚基组成的跨膜蛋白受体，α和β两个亚基以异源二聚体的形式结合成多种具有不同功能的整合素受体［2，4］。参与淋巴细胞迁移的整合素包括α2β2、α4β1及α4β7。α4β7整合素又是T、B淋巴细胞表面表达的胃肠道炎症关键介质。内皮细胞表面的趋化因子通过结合淋巴细胞上的G蛋白耦联受体而激活整合素，整合素又与内皮细胞上称为地址素的特定配体相结合，通过构象改变和信号传导而激活其自身黏附功能。其中α4β1整合素与血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）结合，α4β7整合素与MAdCAM-1结合。MAdCAM-1通常与肠道相关淋巴组织相关，正常组织中淋巴细胞的归巢和炎症组织部位对淋巴细胞的招募在一定程度上受趋化因子、促炎细胞因子和介质以及各种黏附蛋白和分子的选择性表达控制。小鼠MAdCAM-1在肠道固有层、肠系膜淋巴结及哺乳期乳腺中选择性表达，人们推测，在小鼠MAdCAM-1与其配体α4β7整合素相互作用的过程中，参与黏膜免疫反应的淋巴细胞会被选择性地招募到有炎症的肠道部位，与小鼠一样，人MAdCAM-1同样选择性地表达于肠道和肠道相关淋巴组织中的内皮细胞高内皮微静脉上［2，5-6］。正是由于这种分布的特异性，黏附分子被认为不仅能促进淋巴细胞迁移，而且有助于淋巴细胞的组织特异性运输。与那他珠单抗不同，维多珠单抗主要通过特