多发性神经纤维瘤合并肺腺癌一例并文献复习
张奕1，张兰英2，欧阳瑶2 【期刊名称】海南医学 【年(卷),期】2024(029)008 【总页数】2
【关键词】【关键词】 多发性神经纤维瘤；肺腺癌；常染色体遗传病；文献复习 ·短篇报道·
神经纤维瘤是由于神经外胚层发育不良、NF1基因突变导致的一种常染色体显性遗传病。90%为Ⅰ型神经纤维瘤[1]，临床主要表现为牛奶咖啡斑、腋窝或腹股沟雀斑、2处及以上任意类型的神经纤维瘤、视神经胶质瘤、Lisch结节等，50%的病例有遗传证据[1-2]。典型的Ⅰ型神经纤维瘤具有良性临床病程，但研究发现Ⅰ型神经纤维瘤相关恶性肿瘤是导致患者死亡的最常见原因[4]。临床上神经纤维瘤合并肺腺癌少见，现报道1例多发性神经纤维瘤合并肺腺癌病例，并进行文献复习。
1 病例简介
患者49岁，男性，籍贯贵州，未婚，无业，因“左侧胸痛半年，加重1周”于2017年6月2日入院。半年前持续性胸痛，不剧烈能忍受，变换体位疼痛不缓解，伴活动后气促。幼年时无明显诱因出现躯干多处牛奶咖啡斑，以背部明显，逐渐增多，面积增大。30年前出现全身大小不一、突出皮肤、有蒂的肿物，肿物逐年增多，全身广泛分布，以躯干最为密集，确诊为“多发性神经纤维瘤”。既往无吸烟及酗酒史等，其奶奶及父亲均患有“多发性神经纤维瘤”
病，均已过世，具体不详。查体：生命体征平稳，发育正常，全身皮肤可见大小不等，不规则肉瘤，数目不定，触之柔软有弹性，部分有蒂(图1)。气管右移，左侧前胸第5肋以下、肩胛下角现第7肋以下叩诊浊音，叩浊区呼吸音消失，右下肺可闻及少许湿啰音，无干啰音，余查体未见明显异常，辅助检查：胸部CT示(图2)：双肺间质性病变，多发肺气肿并多发肺大泡，双侧肺炎，双侧肺多发结节，左侧大量胸腔积液并胸膜轻度增厚，心包增厚或少量积液，纵隔淋巴结增多，部分轻度增大，肝、肾、脾多发钙化，部分椎体多枚高密度结节。胸腔积液B超提示：左侧胸腔积液。皮肤肿物活检提示：(背部、左前胸)梭形细胞肿瘤，神经纤维瘤病，免疫组化结果：波形蛋白(vimentin)(+++)，S100(++)，CD34(+)，神经元特异性烯醇化酶(NSE)(-)，平滑肌肌动蛋白(SMA)(-)。癌胚抗原及甲胎蛋白正常，糖类抗原19-9：857.5 U/mL，糖类抗原125：127.4 U/mL。予左侧胸腔积液穿刺术。送检胸水常规检查：外观：黄色混浊；李凡他试验(++)；总细胞计数6 300×106/L；有核细胞计数:1 800×106/L；多核细胞0.02%；单核细胞0.74%；间皮细胞：0.24%。胸水找脱落细胞检查：找到癌(Ca)细胞。胸水细胞病理+DNA倍体提示：镜下所见大量异性细胞团，细胞学诊断意见：(胸水)见恶性肿瘤细胞，倾向于腺癌。人类免疫缺陷病毒(HIV)、丙型肝炎抗体测定(Anti-HCV)、梅毒特异性抗体-血清反应素(TP-TRUST)均为阴性，血沉、凝血功能、肝肾功能检查均正常。患者诊断为肺腺癌，双肺肺炎，Ⅰ型多发性神经纤维瘤。患者由于经济原因放弃进一步治疗。
2 讨论
神经纤维瘤发病机制为NF1基因突变。NF1基因位于17q11.2上，其编码的
神经纤维瘤蛋白是一种胞浆蛋白，为编码肿瘤抑制因子，在大部分细胞上表达低水平，但在神经细胞呈高水平表达，在Ras/MAPK信号通路起到负性调控作用，能抑制Ras活性从而抑制细胞增殖。当NF1基因突变或缺陷时，神经细胞生长不受控制[2-4]。Ⅰ型神经纤维瘤诊断标准主要依靠临床表现：①全身6处或以上牛奶咖啡斑；②2处及以上任何型式的神经纤维瘤或1处丛状神经纤维瘤；③腹股区或腋窝处雀斑；④视神经胶质瘤；⑤2个或上Lisch结节；⑥骨骼异常；⑦一级亲属，满足以上2个可诊断为Ⅰ型神经纤维瘤[1]。有99%的患者会出现牛奶咖啡斑，这是Ⅰ型神经纤维瘤最具有特征的临床表现。神经纤维瘤多于青春期出现，真皮神经纤维瘤突出皮肤，质软，部分有蒂，呈肉色，粉红色，瘤内可液化囊性变。沿神经根分布的皮下神经纤维瘤可多至数百上千，大小不一。丛状神经纤维瘤可侵犯正常组织引起疼痛、畸形等，累及脊神经可引发神经系统症状。其他临床表现可有严重发育滞后、癫痫、认知障碍等，呈现出多样性。
Ⅰ型神经纤维瘤并发恶性肿瘤的概率为10%～20%[5]，主要为神经源性肿瘤、胃肠道肿瘤、淋巴瘤、白血病、乳腺癌等[6]，神经纤维瘤相关性肺癌少见。有研究显示，神经纤维瘤相关性肺癌约占所有并发癌症的10%[3,7]，以肺腺癌居多[8]。NF1被认为是肺腺癌整个外显子或基因组序列中最容易发生突变的基因之一[9-10]，另外，近一半的肺癌中存在p53基因表达的异常或基因的突变[11-12]，而p53基因亦位于17号染色体上(17p13.1)，是人类恶性肿瘤相关性最高的抑癌基因[13]。因此，有研究人员推测这两个基因之间可能存在相互作用。大部分Ⅰ型神经纤维瘤合并肺腺癌病例发病时多进展为腺癌中、晚期[13-14]。恶性胸腔积液对于肺癌患者意味着较差的预后及较高的死亡率。
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