《中药制药技术》电子教材
颗粒剂的制备
中药颗粒剂的制备，主要涉及处方饮片处理和制粒技术。除另有规定外，处方饮片应按各品种项下规定的方法进行提取、纯化、浓缩成规定相对密度的清膏，采用适宜的方法干燥，并制成细粉，加适量的辅料或饮片细粉，混匀制成颗粒；也可将清膏加适当的辅料或饮片细粉，混匀制成颗粒。不同的中药有效成分不同，不同类型颗粒剂对溶解性能的要求也不同，应采用不同的溶剂和方法进行提取。
一、水溶性颗粒剂的制备 水溶性颗粒剂的制备工艺流程：
整粒 （一）提取
多数药材用煎煮法提取，也有用渗漉法、浸渍法及回流法提取。含挥发油的药材饮片多采用水蒸气蒸馏加煎煮法，简称“双提法”（详见浸出技术）。还可选用超临界流体提取法、双向逆流提取法等。煎煮法为目前颗粒剂生产中最常用方法，适用于有效成分溶于水，且对湿、热均较稳定的药材。
（二）纯化
颗粒剂生产中提取液的纯化多采用乙醇沉淀法。目前也有采用高速离心法、膜分离法、大孔树脂吸附、絮凝沉淀等方法去除杂质，也可多种方法联合应用。
（三）浓缩
精制后的提取液须浓缩至稠膏（在50℃～60℃时，相对密度应为1.30～1.35）或继续干燥成干浸膏备用。
（四）制粒
质量检查 包装 提取 纯化 浓缩 辅料 制颗粒 干燥 制粒是中药颗粒剂制备过程中的关键工艺技术，可直接影响到颗粒剂产品的质量。
同时，几乎所有的固体制剂的制备过程都离不开制粒过程，所制成的颗粒可能是最终产品，如颗粒剂；也可能是中间产品，如片剂、胶囊剂等。在医药生产中广泛应用的制粒方法主要有干法制粒、湿法制粒、流化制粒和喷雾制粒。其中湿法制粒最为常用。
1．干法制粒
系在药物粉末（干燥浸膏粉末）中加入适宜的辅料（如干燥粘合剂）混匀，直接加压压缩成大片剂或片状物后，重新粉碎成所需大小颗粒的方法。该法不加入任何液体，靠压缩力的作用使粒子间距离接近而产生结合力。根据压制大片剂或片状物时采用的设备不同，干法制粒可分为以下两种：
（1）重压法制粒 亦称为压片法制粒，系利用重型压片机将物料压制成直径20～50mm的胚片，然后粉碎成一定大小颗粒的方法。该法的优点在于可使物料免受湿润及温度的影响、所得颗粒密度高；但具有产量小、生产效率低、工艺可控性差等缺点。
（2）滚压法制粒 系利用转速相同的两个滚动轮之间的缝隙，将物料粉末滚压成片状物，然后破碎成一定大小颗粒的方法。滚压法制粒与重压法制粒相比，具有生产能力大、工艺可操作性强、润滑剂使用量较小等优点，使其成为一种较为常用的干法制粒方法。
中药物料性质比较复杂，浸膏粉的含水量、辅料种类和用量，生产环境的温湿度均可对干法制粒产生影响，因此，在生产实践中干法制粒的最佳工艺条件需通过试验才能确定。
干法制粒物料不经湿、热的过程，不受溶媒和温度的影响，适用于对湿、热敏感物料，且易于制备成型，质量稳定，比湿法制粒简易，崩解性与溶出性好。但干法制粒设备结构复杂，传动部件多，维修养护工作量大，造价较高。 2．湿法制粒
在混合均匀的原材料粉末中加入润湿剂或液态黏合剂进行制粒的方法，此法在药品生产企业应用最为广泛。根据制粒所用的设备及原理不同，湿法制粒的方法有以下几种：
（1）挤压制粒法 将干燥浸膏粉末或黏稠浸膏与适宜辅料搅拌混匀，加入黏合剂或润湿剂（实际生产中常加入适当浓度的乙醇作润湿剂）制备软材，再将软材挤压通过一定大小的筛孔（12～14目）而制成颗粒，常用的设备为摇摆式制粒机。软材制备的经验标准为在混合机中能“翻滚成浪”，并“握之成团，触之即散”。
水溶性颗粒的辅料应能溶于水，常用蔗糖和糊精作赋形剂，一般为清膏：糖粉：糊精的比例为1:3:1，具体用量可根据清膏的相对密度、黏性强弱适当调整。其他如乳糖、可溶性淀粉、甘露醇、羟丙基淀粉等也可选用。辅料的重量一般不宜超过清膏重量的5倍。若采用干浸膏粉制粒，辅料用量一般不超过其重量的2倍。
挤压制粒法制备湿颗粒的注意事项：①黏合剂或润湿剂的选择与用量。如黏合剂过多，软材太湿，制成的颗粒过硬，且多长条；黏合剂太少，则细粉多，导致颗粒的粒度不合格。②混合时间会对颗粒质量产生影响。混合时间越长，物料的黏性越大，制成的颗粒越硬。③
筛网规格的选择直接影响颗粒的粒度，应根据工艺要求选用适宜的筛网，以保证粒径范围符合要求。④筛网安装的松紧程度及加料量可直接影响湿颗粒的质量，筛网安装较松而加料斗中软材加入过多，制备的湿颗粒粗且紧密，反之，制备的湿颗粒细且疏松。⑤软材通过筛网的次数可对湿颗粒质量产生影响，增加软材通过筛网的次数，可使制得的湿颗粒完整、坚硬。⑥筛网出现较大磨损或变形时，要及时更换。
挤压制粒的特点：颗粒的粒度由筛网的孔径大小调节，粒子形状为圆柱形，粒度分布较窄；挤压压力不大，可制成松软颗粒，较适合压片；制粒过程经过混合、制软材等过程，程序较多、劳动强度大。
（2）高速搅拌制粒法 系将经粉碎与过筛后的药料、辅料加入于密闭的高速搅拌制粒机的容器内，搅拌混匀后加入粘合剂，利用高速旋转的搅拌桨与制粒刀的作用，使物料混合、制软材、切割制粒与滚圆一次完成的制粒方法。生产上常用高效混合制粒机，虽然搅拌器的形状多种多样，其结构主要由盛料筒、搅拌桨、制粒刀所组成。
高速搅拌制粒法制备湿颗粒制粒的注意事项：①按工艺要求设置干混、湿混、制粒的时间及搅拌桨、制粒刀的转速。②应根据对药物粉末的润湿性、溶解性选择合适的黏合剂。一般情况下，溶解性适宜的物料制粒效果好，但溶解性过高时，制粒过程中容易产生“软糖”状态。此时可在物料中加入不溶性辅料或对物料溶解性小的液体以缓和其溶解性能。③要控制好黏合剂的用量及加入方法。实际生产中，黏合剂的用量需要在生产实践中摸索；粘合剂可一次加入或分次加入；既可以溶液状态加入（液体黏合剂），也可呈粉末状态加入（固体黏合剂）。④控制好物料的粒度。原料粉粒越小，越有利于制粒，特别是结晶性的物料。⑤控制好搅拌速度。物料加入黏合剂后，开始以中、高速搅拌，制粒后期可用低速搅拌。搅拌速度大，粒度分布均匀，但平均粒径有增大的趋势。⑥投料量应适宜，如一次投料过多，搅拌桨易被顶住难以启动，且混合不均，若强制搅拌混合则产热严重，物料黏壁，影响颗粒成型。
高速搅拌制粒的特点：在一个容器内完成混合、捏合、制粒过程；与传统的挤压制粒相比较，具有省工序、操作简单、快速等优点；通过改变搅拌桨的结构、调节黏合剂用量及操作时间，可制得致密、强度高的适合用于胶囊剂的颗粒，也可制成松软的适合压片的颗粒；物料混合均匀，制成的颗粒圆整均匀，流动性好。因此，本法制备的颗粒比较适合于胶囊剂、片剂的制粒要求。
（3）滚转制粒法 系指将药粉、浸膏或半浸膏细粉与适宜辅料混匀，置于包衣锅或适
宜的容器中转动，滚转中将润湿剂或黏合剂雾状喷入，使粉末润湿粘合成粒。可同时加热使水分蒸发，继续滚转至颗粒干燥。此法适用于中药浸膏粉、半浸膏粉及黏性较强的药粉制粒。
3．流化制粒
又称为沸腾制粒或“一步制粒”，系将经粉碎、过筛后的物料置于流化床内，在自下而上通过的热空气作用下，使物料粉末在流化状态下混合均匀，然后喷入润湿剂或液体黏合剂，使粉末相互接触结聚成粒，经反复喷雾、结聚与干燥而制成一定规格的颗粒。生产上使用流化制粒机。
流化制粒的特点：在同一设备内可实现混合、制粒、干燥和包衣等多种操作，生产效率高；产品的粒度分布较窄，颗粒均匀，颗粒间色差小，流动性和可压性好，颗粒疏松多孔；制备过程在密闭制粒机内完成，生产过程不易被污染。
流化制粒目前多用于无糖型、低糖型颗粒剂的制备。对于相对密度相差较大、黏性过大或过小的物料不宜用此法。
4．喷雾制粒
系指将药物溶液或混悬液经雾化器喷成雾状, 在干燥室的热风中水分迅速蒸发，干燥而得球形颗粒的操作。喷雾制粒法制备的颗粒大小均匀、流动性和可压性好，其颗粒粒径与药液浓度、加料速度、喷头喷出的雾滴的直径等因素有关。该法可在数秒内完成药液的浓缩与干燥，因此适用于对湿、热敏感的药物制粒。
（五）湿颗粒的干燥
湿粒制成后，应尽可能及时干燥，放置过久湿粒易结块或变质。干燥的方法与设备详见浸出设备。湿颗粒的干燥温度一般以60℃～80℃为宜；如对热稳定的药物干燥温度可提高到80℃～ 100℃；如含有挥发性或遇热不稳定的药物干燥温度应控制在60℃以下。干燥温度应逐渐升高，否则颗粒的表面干燥易结成一层硬膜而影响内部水分的蒸发；而且颗粒中的糖粉骤遇高温时能熔化，使颗粒坚硬，糖粉与柠檬酸共存时，温度稍高即结成粘块。
颗粒剂的干燥程度可通过测定含水量进行控制，一般应控制在2％以内。生产实践中的经验判别标准为用手紧捏干粒，当在手放松后颗粒不应粘结成团，手掌也不应有细粉，无潮湿感觉即可。
（六）整粒
湿粒干燥后，可能会出现部分粘连、甚至结块等现象，须再通过整粒机或摇摆式颗粒机，过一号筛（12～14目），使大颗粒破碎，再通过五号筛（80目）除去细小颗粒和细粉，
筛下的细小颗粒和细粉可重新制粒，或并入下次同一批药粉中，混匀制粒。颗粒剂处方中若含芳香挥发性成分，一般宜溶解于适量乙醇中，用雾化器均匀地喷洒在干燥的颗粒上，密闭至规定时间，等穿透均匀吸收后方可进行包装。或者制成β-环糊精包合物，再混匀于整粒后的干颗粒中。包合物可使液体药物粉末化，可增加挥发性成分在水中的溶解度及增强颗粒剂的稳定性。
（七）包装
颗粒剂中因含有浸膏或少量蔗糖，极易吸潮溶化，故应密封包装和干燥贮藏。用复合铝塑袋分装，不易透湿、透气，贮存期内一般不会出现吸潮软化现象。
二、酒溶性颗粒剂的制备
酒溶性颗粒剂加入白酒后即溶解成为澄清的药酒，可代替药酒服用。 1．酒溶性颗粒剂的要求
（1）处方中药材的有效部位（成分）及所用辅料应能溶于白酒中，通常可酌情加糖或其他可溶性矫味剂
（2）提取时所用的溶剂为乙醇，但其含醇量应与欲饮白酒含醇量相同，以使颗粒剂溶于白酒后能保持澄明度。
（3）一般每包颗粒的剂量应以能冲泡成药酒0.25～0.5kg为宜，由病人根据规定量饮用。
2．制法
（1）提取 多采用渗漉法或浸渍法、回流法等方法，以60％左右乙醇为溶剂（或欲饮白酒的含醇度数），提取液回收乙醇后，浓缩至稠膏状，备用。 （2）制粒、干燥、整粒、包装 与水溶性颗粒剂类同。
三、混悬性颗粒剂的制备
混悬性颗粒剂是将方中部分药材提取制成稠膏，另部分药材粉碎成细粉加入制成的颗粒剂，用水冲后不能全部溶解，而成混悬性液体。这类颗粒剂应用较少，当处方中含挥发性或热敏性成分的药材，或贵重药材，将其粉碎成细粉加入，药物既起治疗作用，又是赋形剂，可节省其它赋形剂，降低成本。
其制法为：将含挥发性、热敏性或淀粉较多的药材或贵重药材粉碎成细粉，过六号筛（100目）备用；一般性药材，以水为溶剂，煎煮提取，煎液浓缩至稠膏备用；将稠膏与药材细粉及糖粉适量混匀，制成软材，然后再通过一号筛（12～14目）制成湿颗粒，60℃
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