非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐
药机制及其治疗方案的研究进展
冯炜红，杜学明
【摘 要】【摘要】表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR TKIs)是伴有表皮生长因子受体(EGFR)基因突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗药物之一，其可有效延长患者总生存期，但部分患者存在耐药问题。新型EGFR TKIs、EGFR TKIs联合治疗、免疫治疗及个体化治疗有望解决NSCLC患者EGFR TKIs耐药问题。本文就NSCLC患者EGFR TKI耐药机制及其治疗方案的研究进展进行综述。
【期刊名称】实用心脑肺血管病杂志 【年(卷),期】2016(024)012 【总页数】4
【关键词】【关键词】癌，非小细胞肺；蛋白酪氨酸激酶类；耐药；临床方案 ·前沿进展·
冯炜红，杜学明.非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药机制及其治疗方案的研究进展[J].实用心脑肺血管病杂志，2016，24(12)：1-4.[www.syxnf.net]
FENG W H，DU X M.Progress on resistance mechanism and treatment protocols of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor in patients with non-small cell lung cancer[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(12)：1-4.
肺癌是世界范围内常见恶性肿瘤之一，也是导致患者死亡的主要原因[1]。研究
表明，采用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR TKIs)治疗的非小细胞肺癌(NSCLC)患者预后优于以铂类药物为基础的联合化疗方案，调节表皮生长因子受体(EGFR)通路及其靶向治疗可在一定程度改善晚期NSCLC患者整体治疗效果。
EGFR基因突变是NSCLC的生物学标志之一，也是其治疗靶点。研究表明，EGFR可通过激活酪氨酸激酶而控制细胞增殖和生长，最终导致肿瘤的发生发展，其中外显子19缺失和外显子21(Leu858Arg)点突变是常见的EGFR基因突变类型，占90%以上[2]。在美国，吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等小分子EGFR TKIs已用于伴有EGFR基因突变的NSCLC患者的一线治疗，经EGFR TKIs治疗的NSCLC患者中位无进展生存时间(PFS)一般为10～13个月，但EGFR TKIs的原发性或获得性耐药问题较为突出。本文就NSCLC患者EGFR TKI耐药机制及其治疗方案的研究进展进行综述如下。
1 耐药机制
EGFR TKIs耐药类型主要分为原发性耐药和获得性耐药，其中原发性耐药指EGFR TKIs初治NSCLC效果不佳，而获得性耐药是指NSCLC经EGFR TKIs治疗获益一段时间后病变进展。
1.1 原发性耐药 出现原发性耐药患者多存在非经典EGFR突变，少数患者存在典型EGFR突变(外显子19缺失和Leu858Arg点突变)，而在伴有非典型EGFR基因突变的耐药NSCLC患者中，外显子20插入率为4%～10%。此外，分子和基因改变也可能会降低NSCLC患者对EGFR TKIs的敏感性，如BIM基因多态性改变[3]，低、中水平BIM mRNA表达等[4]。也有研究表明，胰岛素样生长因子受体1(IGF1R)、核因子κB(NF-κB)通路、肝细胞生长因子过表达、
间质向上皮转化增多、间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合、肺癌干细胞通过notch3依赖的信号通路激活STAT3-IL6通路均可降低体外NSCLC细胞株对EGFR TKIs的敏感性[5-10]。
1.2 获得性耐药 GANDARA等[11]根据肿瘤进展程度将EGFR TKIs获得性耐药NSCLC患者分为中枢神经系统转移、局部进展和全身转移，其中中枢神经系统转移和局部转移患者可经局部治疗(手术、放疗或联合治疗)后再进行EGFR TKIs治疗[12]，而全身转移患者出现EGFR TKIs获得性耐药机制又可分为EGFR继发性突变、旁路或替代信号通路激活、组织学和表型转化。
1.2.1 EGFR继发性突变 50%～60%的EGFR TKIs获得性耐药NSCLC患者存在EGFR外显子20第790位(Thr790Met)苏氨酸残基被蛋氨酸(MET)取代[13]，而MET侧链可造成空间位阻，影响吉非替尼、厄洛替尼等EGFR TKIs结合ATP激酶位点[14]。此外，Thr790Met突变还可提高ATP与EGFR TKIs的亲和性，继而竞争性抑制EGFR与EGFR TKIs的结合，导致获得性耐药[15]。也有研究表明，<10%的EGFR TKIs获得性耐药NSCLC患者存在EGFR点突变，包括Asp761Tyr、Thr854Ala和Leu747Ser[16-18]，但其具体机制目前尚不明确。
1.2.2 旁路或替代信号通路激活 5%～10%的EGFR TKIs获得性耐药NSCLC患者存在MET扩增，而MET扩增可导致HER3磷酸化，继而激活PI3K/AKT下游信号通路[13]。Thr790Met和MET扩增可同时出现，但MET扩增多是单独出现。肝细胞生长因子属MET基因蛋白配体，其过表达可诱导EGFR TKIs耐药[7]。临床研究表明，PIK3CA突变(占5%)、HER2扩增(占12%)、BRAF突变(占1%)、受体酪氨酸激酶AXL(占20%)及其配体GAS6(占25%)过表达均可
非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药机制及其
