EGFR基因突变非小细胞肺癌患者靶向治疗耐药后的探索（附一例）
肺癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，其死亡率排名各种恶性肿瘤之首位①。晚期非小细胞肺癌（NSCLC）预后不佳，化疗的中位生存期仅有10月，如果脑转移只有3-6月的生存期②。随着肿瘤分子生物学的发展及肿瘤驱动基因研究的深入，分子靶向药物逐渐成为有基因突变的晚期NSCLC的重要治疗手段。多个大型临床试验表明，以表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）为代表的分子靶向药物可以延长晚期NSCLC患者的生存时间。然而多数患者口服EGFR-TKI类药物后9-13月易出现获得性耐药③。探索研究耐药后的治疗策略，成为临床研究的新热点。
1.病例摘要：
患者SGF,男，70岁。2016-4外院体检发现CEA升高达24ng/ml，胸部CT提示右肺中叶及下叶感染，两肺门及纵膈见稍大淋巴结，PET-CT未见明确病灶。2016-10再查胸部CT提示右肺中叶及下叶感染，较2016-4-16片加重。2016-12-13胸部CT提示右下肺纹理增多，模糊，右下肺后基底段实变影，右中肺及左肺舌叶条索影，拟炎症；右肺门及隆突下见稍大淋巴结；多发性骨质硬化症。2017-3查CEA升高达76ng/ml，CT提示右肺中叶及下叶见占位病变，右侧少量胸腔积液，考虑炎性肺癌，多发性骨质硬化较前明显，拟骨转移，ECT提示多发骨转移。行右肺穿刺，病理提示腺癌，基因检测提示EGFR 21外显子L858R突变。诊断：右肺腺癌IV期（胸膜、骨转移），EGFR基因突变型。予2周期“培美曲塞+卡铂”化疗后于2017-5-22吉非替尼250mg/天口服。定期予唑来膦酸骨保护治疗。2017-6跌倒一次，头颅CT未见异常，2017-10出现头痛，颅脑MR提示左侧顶叶异常强化灶，软脑膜可疑强化。修正诊断：右肺腺癌IV期（脑膜、胸膜、骨转移），改9291 80mg/天口服，症状无缓解，2周后出现意识障碍伴抽搐，对症处理后清醒，予阿帕替尼口服10天，头痛症状仍无缓解，2017-11-16入住我院，家属拒绝基因检测，口服INC280 ，第三天头痛缓解，2018-2 B超提示右侧大量胸腔积液，予胸腔穿刺排液及白介素-2灌注，胸水及外周血高通量测序（NGS）检测阴性。随访B超仍大量胸腔积液，但无胸闷等症状。2018-10再次出现头痛伴有恶心呕吐，MR提示左顶叶及左侧大脑镰旁低密度灶，脱水等对症处理无效，10-18予达克替尼（299804）联合9291口服，5天后症状缓解，并逐渐出现皮疹，稀糊样大便。目前观察5月余，精神食欲正常，随访中。
2.讨论：
近年来分子病理指导下的靶向治疗已经成为NSCLC临床标准治疗的一部分。 EGFR-TKI也是目前临床上应用最广泛的分子靶向药物，但多数患者往往在治疗9-13月后出现获得性耐药。由于分子病理检测的局限性，耐药的机制并不完全清楚。目前研究的耐药机制很多，包括1.EGFR的20号外显子二次突变出现T790M；2.癌基因MET或Her-2扩增；3.KRAS基因突变；4.酪氨酸受体激酶和胞外信号调节激酶的活化；5.小细胞癌转化等④。其中T790M突变又是最常见的一种。临床确立“先检测后治疗”的诊治策略是精准治疗的基本要求⑤。
但部分肺癌晚期患者，因为身体状况差、免疫功能低下等原因，不具备手术及化疗的指征，甚至穿刺都不能耐受，并且治疗过程中可能出现的骨髓移植、肝肾功能损害、严重的消化道出血、以及感染等并发症，部分由于经济原因，为了挽救生命、提高生存率、改善生活质量、根据患者的临床特征，根据临床经验选择性的使用靶向药物，可以取得一定效果，对这些盲试病例有必要进行归纳和总结。
本例患者初始诊断一直不明确，CEA升高近一年后才经肺穿刺病理确诊EGFR基因突变型肺腺癌IV期，提示肿瘤标志物在癌症诊治或随访过程中具有一定的应用价值。多项研究证明CEA对恶性肿瘤具有诊断和随访价值⑥。患者接受2周期化疗后进入靶向治疗程序。主要依据是基因检测提示EGFR 21外显子L858R突变。EGFR-TKI存在原发耐药和继发耐药两种可能，吉非替尼口服5月后出现颅内症状，提示病情快速进展，考虑继发耐药可能。盲试 9291及阿帕替尼未见临床获益。9291是针对T790M设计的一种三代EGFR-TKI，对EGFR及T790M突变有益。一代TKI继发耐药的原因50%由于二次突变出现T790M，它的耐药提示可能出现了替代增殖信号的激活，排除T790M突变可能。此时临床治疗陷于困境。C-MET在晚期非小细胞肺癌中阳性率达12.8%，是晚期非小细胞肺癌原发和耐药的重要原因⑦，诺华公司研发的INC280是一种高选择性口服小分子MET突变的抑制剂⑧。基于获益可能，家属选择盲试，而且获得成功。期间胸水和外周血NGS检测阴性，未能获得临床证剧，口服11月后再次耐药，此阶段治疗疗效不输于化疗获益。患者拒绝再次基因检测及化疗，有报道认为靶向耐药后靶向联合化疗与单纯化疗相比，无进展生存期无明显差异⑨，遂选择再次盲试口服达克替尼(299804)，5天后头痛症状又缓解，并逐渐出现皮疹，稀糊样大便，目前口服5月余。达克替尼是高效作用于携带EGFR或ERBB2突变型和携带EGFR T790M突变型NSCLC的二代EGFR-TKI，激酶结合具有不可逆性。目前患者脑转移后已经生存17月，接受靶向治疗已获益明显。
在实现精准医学的过程中，分子检测非常重要，应贯穿于整个疾病的诊治过程，使治疗有的放矢，以避免耽误治疗时间及药物浪费。
参考文献
1.陈万青，郑荣寿，张思维等.2013年中国恶性肿瘤发病和死亡分析．中国肿瘤，2017，26（1）：1-7. 2.黎扬斯，江本元，吴一龙.EGFR突变阳性肺癌柔脑膜转移患者的生存预后分析。循证医学，2016,16（6）：326-327.
3.PIotrowska Z,Sequist LV.Epidermal growth factor receptor-mutant lung cancer：new drugs，new resistance mechanisms，and future treatment options.Cancer ,2015,21(5):371-377.
4.尚聪聪,张力.肺癌新靶向治疗进展.中华内科杂志,2017,56（6）：447-449.
5.刘晓晴，曲莉莉.精准医疗时代肺癌分子靶向治疗选择．医学研究生学报，2017,30（11）：1140-1145.
6.张晓霞．5 种血清肿瘤标志物在肺癌辅助诊断中的应用价值．国际检验医学杂志，2017，38( 14) : 1928 ～ 1930．
7.Turke AB,Zejnullahu K,Wu Yl,et al.Preexistence and clonal selection of MET amplification in EGFR mutant NSCLC.Cencer cell，2010,17（1）：77-88.
8．Wakelee HA, Gettinger S, Engelman J, et al. A phase Ib/II study of cabozantinib (XL184) with or without erlotinib in patients with non-small cell lung cancer. Cancer Chemother Pharmacol. 2017 May;79(5):923-932．
9.Goldberg SB，Oxnard GR，Digumarthy S，et al。Chemotherapy With Erlotinib or Chemotherapy Alone in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer With Acquired Resislance to EGFR Tyrosine Kinase Inhibilors。Oncologisl，2013,18（11）：1214-1220.
EGFR基因突变非小细胞肺癌患者靶向治疗耐药后的探索(附一例)
