肉芽肿性乳腺炎
肉芽肿性乳腺炎（granulomatous mastitis ,GM）又称肉芽肿性小叶性乳腺炎、哺乳后瘤样肉芽肿性乳腺炎、特发性肉芽肿性乳腺炎，是一种非细菌感染的、非干酪样坏死、局限于乳腺小叶、形成肉芽肿为主要特征的乳腺慢性炎症性疾病，微脓肿、溃疡、窦道形成是常见并发症。 （一）病因
肉芽肿性乳腺炎的发病率约占乳腺良性疾病的1.8% ，好发于育龄期的经产妇女，多在产后1.5～2年内发病，具体病因尚不明确。目前，多认为肉芽肿性乳腺炎是一种自身免疫性疾病或对自身乳汁的超敏反应,可合并膝关节炎、皮肤结节性红斑；也有认为肉芽肿性乳腺炎与创伤、感染、口服避孕药、种族因素、泌乳素增高、肥胖、血脂异常有关,其刺激和破坏乳管，致腺腔分泌物、乳汁及角化上皮外逸于小叶间质而引起炎症反应有关。 （二）临床表现及分期分型
早期主要表现为突然出现的乳房肿块,肿块质地硬,边界不清,形态欠规则,皮肤多无改变,疼痛轻微或不明显,触压疼痛加剧。患者通常不伴有发热等全身症状。如果未及时就诊或处理不当,肿块可短期内迅速增大,疼痛可加剧,局部皮肤初起潮红,逐渐呈暗紫色并可自行穿破,形成迁延不愈的窦道,疼痛缓解,治疗不当部分病例肿块进一步扩大,可形成多个窦道,乳房可毁损。 （1）临床分型
①肿块型：乳房肿块，质韧或硬，形态不规则，边界欠清，表面欠光滑，活动度一般，疼痛，或有压痛，表面皮肤不红或微红，或有橘皮征，局部肤温正常或微高，无发热、恶寒等全身症状，少数腋下淋巴结可及肿大。此期患者往往不加重视或误诊误治，错失治疗的时机，进而肢肿窦道形成，延长病程，影响乳房外形。及早发现有助于缩短疗程，提高疗效。
②脓肿型：肿块逐渐增大，红肿热痛加剧，或有鸡啄样疼痛，可累及多个象限，按之有波动感，或穿刺有脓液抽出，可触及腋下淋巴结，有发热等全身症状。 ③窦道型：乳房脓肿成熟，破溃出脓，或切开排脓后，脓出不畅，肿势不消，疼痛不减，脓水淋漓，久不收口愈合，形成窦道或者瘘管，或局部僵肿结块，并反复红肿疼痛。
④混合型：以上各型均可见。 （2）临床分期
根据本病的病理改变和病程经过，临床表现可分为3期。
①急性期早期症状不明显，可有自发性或间隙性乳头溢液，只是在挤压时有分泌物溢出，溢液呈棕黄色或血性、脓性分泌物，此症状可持续多年。随着病情的发展，输乳管内脂性分泌物分解，刺激、侵蚀导管壁并渗出到导管外乳腺间质后，引起急性炎症反应。此时临床上出现乳晕范围内皮肤红、肿、发热、触痛。腋下可触及肿大的淋巴结并有压痛。全身可有寒战、高热等表现。此急性炎症样症状不久即可消退。
②亚急性期此期急性炎症已消退，在原有炎症改变的基础上，发生反应性纤维组织增生。在乳晕区内形成具有轻微疼痛及压痛的肿块。肿块边缘不清，似乳腺脓肿，肿块大小不一。穿刺肿物常可抽出脓汁。有时肿物自然溃破而形成脓瘘。脓肿溃破或切开后，经久不愈，或愈合后又重新有新的小脓肿形成，使炎症持续发展。
③慢性期当病情反复发作后，可出现1个或多个边界不清的硬结，多位于乳晕范围内，扪之质地坚实，与周围组织粘连固着，与皮肤粘连则局部皮肤呈橘皮样改变，乳头回缩，重者乳腺变形。可见浆液性或血性溢液。腋窝淋巴结可扪及。临床上有时很难与乳癌相鉴别。本期病程长短不一，从数月到数年或更长。 以上临床表现不是所有病人都按其发展规律而出现，即其首发症状不一定是先出现乳头溢液或急性炎症表现，可能是先出现乳晕下肿块，在慢性期中可能出现经久不愈的乳晕旁瘘管。 （三）影像学检查
（1）乳腺彩超在GM的诊断中具有一定的价值，其典型表现包括：1.肿块内散在分布小囊状或管状的液性暗区；2.肿块周边可见厚度约4-9mm的高回声环；3.肿块周围血管走行规则、自然。彩超下向组织间隙伸展呈管道状、条索状分布的低回声病变区为GM区分于其他非哺现期乳腺炎的特异性表现也有将散在的压之有流动感、可见流沙样回声的多形态小液腔内的强回声反射作为GM彩超下的典型表现。
（2）钼靶：GM在钼靶表现上呈多样性，病灶呈不均匀的高密度致密影或不规则
肿块影，结构紊乱，边缘不清毛糙浸润，有或无钙化，可见皮肤水肿增厚或异常的淋巴结影。但无论是为不对称性致密影或是肿块影，其大多呈中等密度或接近腺体密度，与乳腺癌相比密度较低，血供改变不如浸润性乳腺癌显著。GM的钼靶表现无明显特异性，且GM患者行钼靶检查时因夹板的加压对病灶的刺激可能引起病情进展，故钼靶检查在GM的诊断中并非必须。
（3）MR：乳腺MRI对GM的诊断具有极高的价值，其诊断准确率明显高于乳腺彩超或彩超联合钼靶的准确率，T2W1-FS，DW1和动态增强扫描可以显示病灶的边缘和结构、组织中水分子的扩散状态以及组织的血供状态。
(4)病理检查：是最终明确GM诊断的“金标准”，GM的诊断最终依赖于组织病理学检査，病理对于GM的诊断具有关键价值。GM的病理诊断有特异性，大体标本可见乳腺实质界限清楚或不清的病变区，暗红色的肉芽组织，无包膜，边界欠清，切面灰黄或灰白，粟粒至黄豆大的暗红色结节弥漫分布于其中，部分结节中也可见质坚初或硬初的小脓腔，压迫乳头或有肢性分泌物溢出。镜下可见以乳腺小叶为病变中心，呈多灶性分布的病灶，其中偶见小灶性坏死，无干酪样坏死。病变小叶的末梢导管腺泡大部分均消失，且常可见微脓肿形成，其中可见炎细胞如嗜中性粒细胞。进行抗酸染色，结核杆菌试验阴性，也没有明湿的泡沫细胞和扩张的导管，可排除脂肪坏死。HE染色可见肉芽肿性炎症反应，切片Ziehl－Neelsen抗酸杆菌染色、革兰氏染色和糖原染色均为阴性，排除结核、真菌、细菌及其他微生物感染。Ki-67在GM肿块期的阳性表达率，可以做为GM的治疗依据，并对各种治疗方案的可靠性进行评价。在GM发病的初期，肉芽肿组织细胞迅猛増值，Ki-67蛋白表达显著上升，经治疗后若Ki-67表达下调，能够提示该治疗方法或药物可抑制肉芽肿组织细胞的增殖。 （四）治疗方法
治疗对于GM的治疗，主要保守治疗和手术治疗为主，保守治疗主要是中药外用换药加内服，周期较长，但是对于乳房外形保护较好；手术治疗对乳房外形破坏较大，但是治疗周期较短，避免了长期换药带来的痛苦。临床上多采用中药治疗与手术治疗相结合的方式，缩短治疗周期，减小创伤，保持乳房外形。 （1）手术治疗：目前手术是主要的治疗手段。手术治疗应尽量彻底切除病变组织，时机的选择应在炎症控制局限后。手术方式需根据患者的具体情况而定，
目前总结手术方式有五种：①脓肿切开引流术＋病灶清除术。②脓肿切开引流术＋病灶活检术。③直接行病灶扩大切除术。适合术前已经确诊和术中快速冷冻切片明确诊断的病例。所有行病灶扩大切除术的患者，可通过游离部分皮瓣等技术，采取Ｉ期残留腺体移位乳房整形术来矫正乳房，既达到治疗疾病，又能尽最大努力保证乳房的美观，效果确切。而早期病例未予缝合残存腺体，使患者术后乳房变形较重。④乳房单纯切除术。本术式仅适用于反复发作并在术中证实为弥漫性乳房病变的患者。⑤乳腺小叶区段切除。该术式切除范围从乳头正下的导管开始到末梢导管为止，可将整个含病变的导管系统完整切除，术中清除病变组织相对彻底，能有效避免形成慢性窦道。对于有脓肿形成的病例，在围手术期配合抗生素治疗是必要的。
GM 的手术时机与注意事项：手术的目的是切除病灶，同时应考虑预防并发症毁损乳腺，并达到良好的美容效果。所以，手术应注意以下几点：（1）经激素治疗后，病灶缩小达到手术后不影响美观效果时，即可进行手术。（2）激素治疗后病灶已不能扪及，也要做超声或MRI定位病灶后手术，避免复发。（3）药物治疗效果不佳和（或）药物不良反应已严重影响生存质量者，可考虑行病灶分割切除手术。因这类病灶分散独立，宜采用1个或2个切口分别分割切除病灶，而不是将分散病灶区域整块切除，才能对乳腺外形影响较小。
手术切除的相对禁忌证：GM伴急性感染症状或处于疾病进展期的病人；GM病变范围广泛（全乳或 2/3 乳腺）、皮损面积较大、按一般原则需要全乳切除的病人；或妊娠期GM病人。
（2）肾上腺糖皮质激素或免疫抑制剂或抗结核药物治疗：此种治疗目前尚存在争议。如病变典型，组织化学染色及组织培养无致病菌，结核菌素试验阴性，肾上腺糖皮质激素治疗可使肿块缩小，缩短治疗过程，缩小手术范围。但也有学者认为单纯应用肾上腺糖皮质激素治疗容易使病情反复，而用甲氨喋呤联合小剂量激素治疗则可取得良好效果。有观点认为激素治疗更适用于术后复发难治或不宜再次行手术切除的肉芽肿性乳腺炎患者。常用药物是泼尼松口服，但其用药剂量、疗程尚无统一标准。通常起始剂量为60mg/d，至少维持治疗2周，出现临床症状缓解后开始逐渐减量，达到完全缓解的时间因人而异（6周～1年）。肿块硬结缩小、脓肿消退、皮肤瘘管逐渐愈合、炎症发红皮肤恢复正常以及超声检查结果
改善都可视为激素治疗有效的证据。甲氨蝶呤（MTX）一开始作为激素减量替代治疗，避免激素减量或停药后出现的病情复发，同时也有效减少激素带来的不良反应。已有文献报道单独应用中等剂量MTX口服每周1次成功治愈肉芽肿性乳腺炎的病例。或伴棒状杆菌感染，且又不宜手术时；或不宜激素、免疫抑制剂治疗者，多数可用抗分枝杆菌三联药物治疗9～12个月而治愈，并可避免全乳切除。但要慎重选择，并告知病人相关严重副反应，如肝损害、视力下降等。 （3）祛除病因治疗：针对病因采取相应的措施，如高泌乳素患者通过降低泌乳素水平；长期应用避孕药的患者停用此类药物；乳头发育不良的患者通过改善乳管分泌物的排泄等可达到预防本病反复发作的目的。
（4）中西医结合治疗：是治疗该病的有效方法。初期应重在消散，以通为主；溃烂后应调补气血，祛腐生肌。待肿块缩小，炎症局限，采取手术治疗，并术后给予活血化瘀止痛、清热养阴等中药内服可加速愈合。
肉芽肿性乳腺炎不经治疗极少数可以治愈，最有效的治疗手段还是手术广泛切除，但是该病变常广泛累及乳腺导管，手术若扩大切除常常导致乳腺外观毁损严重，影响患者术后生活质量，故采用口服激素治疗，病变范围缩小肉芽肿性乳腺炎不经治疗极少数可以治愈，最有效的治疗手段还是手术广泛切除，但是该病变常广泛累及乳腺导管，手术若扩大切除常常导致乳腺外观毁损严重，影响 患者术后生活质量，故采用口服激素治疗，病变范围缩小后完整切除病灶，既能最大限度保持乳腺的外观形态，又能大大减少术后复发。 （五）随访及调护
病人随访、饮食控制与调理除了分类治疗以外，仍需要对病人进行长期的随访管理，以监测 GM 术后复发，尤其是术后第1年内，便于早期处理。因GM的一个诱因是化学刺激溢乳，而且随访也见不少因饮食刺激而复发者，故为预防再发或复发，应同时进行饮食控制与调理。包括对其进行饮食指导，要尽量避免刺激饮食（如煎炸、麻辣和海鲜类饮食）和催乳食品（如笋、猪蹄和鱼汤等）摄入，并持续1～2年。宜“粗茶淡饭”，某些水果如榴莲、荔枝也要尽量避免。
肉芽肿型乳腺炎
