化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导原则

由天下分享时间：2024/12/24 1:18:56 加入收藏我要投稿点赞

键起始原料的概念，并重新修订了起始原料、关键中间体的概念。

（七）附件

工艺数据报告参考格式：生产日期：生产地点：包装：项目批号工艺参数投料量产品质检有重收外熔沸晶关含量率观点点型物量质结晶水其（结晶溶它剂）

二、化学药物原料药结构确证研究的技术指导原则（一）、概述

原料药的结构确证研究是药物研发的基础，其主要任务是确认所制备原料药的结构是否正确，是保证药学其它方面研究、药理毒理研究和临床研究能否顺利进行的决定性因素。本指导原则是在药品管理有关法规的指导下，参考国外有关的指导原则，结合我国药物研发的实际情况，吸收原指导原则的合理内容制订的。本指导原则试图根据药品管理法的有关要求，通过对原料药结构确证研究过程的分析，为药物结构确证研究提供一个基本技术要求，以期对我国原料药的结构确证研究进行规范和引导。

本指导原则分为概述、一般过程、研究内容、名词解释、起草说明、参考文献等部分。概述部分主要对本指导原则起草的目的、背景、适用范围等进行了介绍;一般过程部分主要为药物研发者提供一个药物结构确证研究的基本规律，使药物研发者对此有一个整体的认识;研究内容部分对结构确证方案的确定、样品的要求、药物的命名、结构式、理化常数、结构确证经常使用的方法或手段及其目的和意义、不同结构类型药物的不同要求、综合解析等方面进行了阐述；名词解释部分对本指导原则涉及的专有名词进行了解释。

本指导原则是一个通用的原则，适用于经化学全合成或半合成、微生物发酵以及从动、植物中提取的原料药，包括新药、进口药和已有国家标准的药品。

需要说明的是，本指导原则只是一个基本的技术要求，因为随着科学技术的发展，必然会出现新方法、新手段，同时也会给我们提出新问题，因此，在药物结构确证的研究中，不能机械地照搬指导原则的方法，而是要结合药物的结构特征，采用有效的手段与方法，以达到对药物结构确证的目的。

（二）、原料药结构确证的一般过程

随着科学的发展和药物研究的不断深入，药物的来源及其结构也日趋广泛和复杂，药物的结构确证方法也不尽相同，但是存在一个基本和通用的规则，本部分内容是为药物研发者提供一个进行结构确证研究的通用规则，以便对药物结构确证研究的全过程有一个整体的认识，达到科学、有效地证明化合物结构目的。

结构确证的一般过程：根据化合物（药物）的结构特征制订科学、合理、可行的研究方案，制备符合结构确证研究要求的样品，进行有关的研究，对各个研究结果进行综合分析，确证测试品的结构（包括立体结构）。主要包括了药物的命名，理化常数研究，样品的制备，样品的测试，常用的分析测试方法有紫外可见吸收光谱（简称：紫外光谱）（Ultraviolet-visible absorption spectra ，UV）、红外吸收光谱（Infrared absorption spectrum，IR）、核磁共振谱（Nuclear 、magnetic resonance，NMR）、质谱（Mass spectrum，MS）、比旋度（［α］D）X-射线单晶衍射（简称：单晶X-衍射）（X-ray Single Crystal diffraction，XRSD）或/和X-射线粉末衍射（简称：粉末X-衍射）(X-ray Powder diffraction，XRPD)、热分析法（Differential scanning calorimetry，DSC）、热重（Thermo－gravimetry，TG）等，同时可根据药物结构特征而增加其它测试方法，进行综合解析等。

（三）、原料药结构确证研究的基本内容 1、研究方案的制订

药物结构千差万别，制备（获得）方法也各不相同，因此根据药物的自身结构特征和制备（获得）方法制订出合理、可行、有效的结构确证方案，才能有效地进行药物的结构研究。

结构确证的方案应根据药物自身的结构特点制订，以下是对不同结构类型药物的测试方案作一简要概述。

1.1 一般药物采用常规方法如元素分析（必要时采用高分辨质谱）、UV、IR、NMR、MS、热分析（差热或热重）、粉末X-衍射(XRPD )等即可确证药物的结构。对于结构比较特殊的药物，也可采用制备衍生物的方法间接证明药物的结构。

对于存在顺反异构的药物，尤其是因顺反结构不同而导致药物稳定性、理化性质、药效及安全性等不同的药物，在一般结构确证的基础上，增加顺反结构确证是必要的。

1.2 手性药物：除进行上述各项化学结构确证和比旋度测定工作外，还应增加其它有效的测试方法进行研究，根据以下不同情况，增补相应的手段。 1.2.1单一对映体其绝对构型（或通过衍生物的构型）确证常用的方法为：比旋度测定、手性柱色谱（Chiral High pressure liquid chromatography和Gas chromatography ，手性HPLC和GC）、核磁共振（NMR）、单晶X-衍射（XRSD）以及旋光色散（Optical rotatory dispersion，ORD）、圆二色谱（Circular dichroism，CD）等，其中单晶X-衍射为直接方法，可提供最直接的信息。也可采用间接的方法，如：在说明化合物（药物）在反应过程中构型没有变化的情况下，根据已知的起始原料构型、化学合成方法的立体选择性以及中间体的结构也可间接获得终产品（药物）的构型信息。

1.2.2药物分子中含有多个不对称因素应对其绝对构型、对映体纯度（非对映体纯度）进行相关的研究，并尽可能提供更多的构型确证信息。

1.2.3立体异构混合物增补各立体异构体比例的确证研究。对于已有实验证据或文献报道不同立体异构体在药效、药代或毒理等方面有明显不同或有相互作用的药物，其混合物中各组分的构型确证和比例测定更有必要。

1.2.4外消旋或富集对映体通过比旋度测定或手性柱色谱（HPLC、GC）及

核磁共振谱的方法进行。

1.3 不含金属元素的有机盐类或复合物

同时提供成盐前后的两套波谱和试验数据，是对结构确证提供充分和有力的补充；对于某些波谱测定有困难或不易说明药物结构的盐或复合物，测定药物的酸根或碱基的波谱，并结合其它试验项目亦可对其结构确证提供有效的信息。

1.4 金属盐类和络合物

在进行一般要求的各项测试基础上，考虑以适当手段反映药物中金属元素的种类、存在形式和含量的确证试验；不适于或不能测试金属盐本身的项目，可考虑以成盐前的酸分子或配位体的相应测试结果进行佐证。

1.5 半合成药物

分子中母核的结构为已知并在可提供明确证据证明原分子母核结构在半合成全过程中未发生改变的前提下，适当简化对母核部分结构的确证工作，仅对新引入的基团结构进行确证，即可达到对药物结构确证的目的。

1.6 多晶型药物

在进行一般要求的各项测试基础上，应以适宜方法获得药物晶型数据。药物晶型测定常用方法为粉末X-衍射(XRPD)、红外吸收光谱法、熔点、热分析、光学显微镜等。