(4)在本指导原则（草稿）的制订过程中，充分听取了各方面的意见，本课题研究组的成员，包括药品审评专家、药物研发单位、生产单位、药品注册方面的专家，通过2003年11月15－17日在重庆召开的“2003年度药物研究技术指导原则课题研究组讨论会”（以下简称“重庆会议”），进行了充分的讨论，形成第二稿（草案），经药审中心的内部讨论，形成此稿。
2、本指导原则内容设置的考虑：
本指导原则的内容基本按照原料药制备过程的规律进行设置的，共分为概述、一般过程、研究的一般内容、名词解释、参考文献、起草说明、附件等七部分。
概述部分主要对本指导原则制订的目的、意义、基本内容，以及各部分着重强调的重点问题进行了阐明，目的是让药物研发者对本指导原则制订的宗旨以及应用范围有一个整体的认识。
第二部分内容阐明了原料制备研究的一般过程，该部分内容设置的目的是为药物研发者提供一个原料药制备研究的基本规律，使其对整个原料药制备的研发过程有一个整体的认识，同时也有助于深入的理解本指导原则。
一般研究内容是该指导原则的重点，该部分内容的设置分为工艺的选择，起始原料、试剂的要求，工艺数据的积累，中间体的研究及质量控制，工艺的优化与中试放大，杂质的分析，“三废”的处理，工艺的综合分析等八个部分，基本上是按照原料药研发过程设置的。
在该部分内容中强调了原料药制备工艺过程的优化、中试放大的重要性。目前我国原料药制备工艺研究中之所以存在实验室规模可行工业化生产存在问题、甚至不能工业化，主要原因就是对中试规模的工艺研究不够，因此在本指导原则中强调了工艺要通过中试规模的重要性，中试是连接实验室与生产不可
15
缺少的环节，是生产工艺能否工业化的关键。
在该部分内容中说明了原料药制备工艺是一个动态的过程，工艺数据的积累具有重要意义。在药物研发过程中，原料药的制备工艺是一个不断进行优化、改进的过程，但是无论工艺如何改进，都必须是稳定、可行、成本相对合理，而由该工艺生产的原料药也必须符合要求，同时根据不同阶段工艺数据的积累情况可以判断工艺是否可行、稳定程度如何，也可以为原料药的质量研究奠定扎实的基础。
阐明了原料药制备工艺的研发过程具有阶段性。原料药制备工艺的不同研发阶段所要解决的问题不同，因此不同阶段所需要关注的问题各不相同，但各个阶段所要实现的总目标是一致的：即在保证原料药制备工艺可行、稳定的前提下,为药物研发提供质量合格的原料药。为了实现该目标，原料药的制备工艺从起始原料开始，对中间体、终产品进行全过程的控制，以保证原料药的质量，保证原料药制备工艺的可行、稳定。
本部分内容也对起始原料、试剂以及中间体的质量提出了要求，因为它们直接影响到原料药的质量和反应的进程，因此对其进行控制，具有重要的意义。
此次指导原则的制订充分考虑了综合分析在原料药制备研究的重要性。原料药的制备研究是药物研发最基础的工作，该阶段涉及工艺控制、环境保护、劳动保护、经济效益等方面，它们之间既相互依存、又相互矛盾，只有处理好这些关系，才能得到一个相对合理、可行的生产工艺，也可以使药物研发得以顺利进行，因此药物研发者应充分重视原料药制备研究的综合分析，同时也有利于药物的评价工作。
名词解释部分是对本指导原则涉及的专有名词进行了解释。 参考文献中列出所引用的参考文献，方便读者的查找。
16
起草说明中对本指导原则内容的设置、存在的问题进行了说明，可以使读者深入理解本指导原则。
3、需要说明的有关问题：
（1）本指导原则是一个原料药制备研究的基本技术要求。由于原料药制备的工艺过程是一个复杂的过程，有很多不同情况和特点，一个指导原则不能把所有的情况全部包含进去，在实际工作中，药物的研发者应根据所研究药物本身的特点，选择合适的方法，而不能机械照搬照抄指导原则。
（2）微生物发酵药物暂时参考其中相关的要求，在后续的技术指导原则会涉及。放射性药物、生化药物由于其特殊性，暂时没有作要求。
（3）本指导原则强调了原料药工艺的全过程控制，旨在要求药物研发者认识到原料药工艺全过程的控制对原料药工业化生产的重要性。因此在本指导原则中对起始原料的选择，中间体的质量控制、杂质的分析、工艺过程中数据积累进行了重点的要求，从而强调了药物生产过程的质量管理。
（4）在起草本指导原则第一稿(草案)中，工艺选择部分强调了对工艺路线的机理进行分析，目的使研发者对合成工艺有一个深入的理解，同时也有利于药品的评价。经 “重庆会议”的讨论，认为对于自行设计或对文献资料作出较大改进的工艺路线，对反应机理做初步分析有利于提高我国药物合成的工艺水平，但因有机合成反应某些反应机理本身尚难以判定，故可暂不进行要求。
（5）本指导原则对起始原料进行了要求，强调了起始原料的选择原则，并要求提供相关的内控标准。主要考虑到目前在国内原料药制备工艺的研发中，研发者对起始原料的选择、质量的要求重视程度不够，对其在原料药的生产工艺和质量研究中的重要性、目的和意义认识不清，因此对此进行了一定的要求。起始原料的选择原则和内控标准主要参考了FDA、EMEA有关的指导原则和技
17
术要求，同时结合我国现有的研发水平制订的。经过“重庆会议”的讨论，认为上述要求对控制终产品的质量、保证生产工艺的稳定具有重要的意义，同时会议对起始原料的概念、相关的质量要求进行了修订。
（6）工艺数据的积累部分为新增加的部分。主要考虑到在实际研究工作中，药物研发者往往不重视这方面的工作，事实上这方面的内容对于评价工艺的可行性、稳定性、真实性具有重要的意义，对工业化生产和药物的质量研究工作也有一定的指导意义，因此在此次的指导原则中增加这部分内容，以引导研发者重视这方面的工作。需要说明的是工艺数据的积累过程是贯穿整个研发的始终，从实验室研究开始到工业化生产，药物研发者应尽可能多的对这方面的数据进行积累。本指导原则没有对批次进行要求，主要考虑药物研发者应根据药物研发实际情况,积累充分的数据,这些数据要能够有效地判断工艺的稳定性，能为质量研究提供充分的信息。在“重庆会议”中，与会的课题研究组成员对此均给与认可，认为很有必要。
（7）中间体研究及质量控制部分在本指导原则中进行了详细的要求，按照对终产品的质量和安全性的影响程度，对不同的中间体进行了不同的要求。重点对关键中间体、新结构中间体的质量进行控制，如研发者能对所有的中间体进行质量控制则更有益于药物的研发与评价。经“重庆会议”讨论，会议认为，引入关键中间体的概念对于实现药物全过程的质量控制是非常必要的，并对关键中间体的概念进行了修订；同时建议取消关键起始原料、关键试剂的概念，对终产品的质量、安全性有影响的关键试剂、起始原料可统一纳入关键中间体中。
（8）本指导原则强调了中间体结构研究对终产品结构确证的重要性，这部分内容在原指导原则中没有。在结构确证研究中，往往可以通过对中间体的
18
结构确认，以达到间接证明终产品结构的目的。
（9）在工艺优化与中试放大部分，强调了中试研究的重要性，对原料药制备的中试规模进行了探讨。原料药的中试的规模问题一直存在争议，主要是因为不同药物规模的要求应该是不同的。经过“重庆会议”的讨论，会议一致认为，应根据不同药物（创新药物、发酵药物、提取药物以及剂量较小的药物等）的特点，可分别采用下述之一为中试规模的要求：（a）单剂量的10000倍以上；（b）终产品达到公斤级；（c）单元反应器体积不小于20升。一般来说，对于创新药物、剂量较小的药物（如：单剂量为微克级的药物）可采用（a）的要求；对于发酵、提取的药物可采用（b）的要求；一般的合成药物可采用（b）或（c）的要求。会后，药审中心内部又进行了多次讨论，认为中试规模涉及其他的指导原则，建议在药学分论中统一要求，因此在本指导原则中不再赘述。
（10）杂质分析部分是本指导原则中新增加的内容。在本部分内容中要求对工艺中产生的杂质进行初步分析，为质量研究提供有效的信息。制订该部分内容主要考虑到在药物研发的过程中，原料药的制备研究和质量研究经常脱节，质量研究人员对工艺中产生的杂质不是十分了解，不能与原料药制备的研究人员进行有效的沟通，缺少对杂质的全面分析，并进行有效的研究，增加此部分内容目的是使质量研究人员了解工艺的全过程，确定有针对性的质量研究内容，制订可行的产品质量控制标准。
（11）工艺的综合评价也是新增加的内容。目的是使药物研发人员对工艺过程有一个综合认识，对工艺研究有一个全面的认识，同时也有利于对工艺有一个客观的评价。
（12）在名词解释部分对本指导原则涉及的专有名词进行了解释。经“重庆会议”的讨论,认为鉴于已制订了关键中间体的概念,可以取消关键试剂、关
19
化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导原则
