降糖药的临床使用及合理应用
【姓名】宋世伟【学号】 【班级】2013药学
糖尿病（)0GSK3KM IK::039M T)I）是一组以慢性血葡萄糖（简 称血糖）水平增高为特征的代谢性疾病，是由于胰岛素分泌和 （或）作用缺陷所引起\长期碳水化合物以及脂肪#蛋白质代谢 紊乱可引起多系统损害，导致眼#肾#神经#心脏#血管等组织器 官的慢性进行性病变#功能减退及衰竭\病情严重或应激时可 发生严重代谢紊乱，如糖尿病酮症酸中毒（)e6）#高血糖高渗 状态等 m\
\本病使患者生活质量降低，寿命缩短，病死率增高，已
成为发达国家中继心脑血管疾病#癌症之后的严重危害人类健
康的第三大非传染性疾病\据估计从 #%%% 年到 #%&% 年，糖尿 病的患病率将由 \亿增长到 &C@@ 亿\据此，糖尿病将波及到 全世界总人口的 ’= m#n
\我国的糖尿病患者不断增加T 已成为继
印度之后的第二糖尿病大国\糖尿病是一种慢性病T 需长期服 药T 科学治疗 m&n
\在 )I 患者中 # 型糖尿病患者占 <%=以上 mAn
，
并且在 # 型 )I 患者的治疗措施中，口服降糖药是主要
【关键词】糖尿病胰岛素口服降糖药中药食疗调整生活方式
糖尿病是由遗传和环境引起的、以高血糖以及继发的脂肪、蛋白质和水、电解质等全身代谢紊乱为特征的病症，与机体内胰岛素绝对或相对不足、靶细胞对胰岛素敏感性降低或胰岛素本身结构上的缺陷、胰岛素受体缺陷有关。临床上以慢性高血糖为主要特征，以多食、多饮、多尿、体重减轻（“三高一少”）等为主要临床表现。随着社会经济的发展和居民生活水平的提高,世界各国糖尿病,发病率均在上升,据国际糖尿病研究所年报道,全世界现有糖尿病患者已经诊断约亿,到年将突破亿。可见糖尿病的发病率逐年升高,己成为继心脑血管疾病、肿瘤之后的第三位严重危害人们健康的重要慢性非传染性致死、致残性疾病。据报道,发达国家糖尿病发病率约为6%～ 10%以上,我国糖尿病发病率约为2%～ 4%,2002年我国患者已接近4 000万,居世界第二，第一、第三分别是印度和美国。另据报道,在过去5年中,糖尿病的发病率以每年11%的速度增长。到目前为止,全世界已有1.51亿患者,预计到2025年,患者人数将达到3亿。糖尿病可造成多种器官的慢性损害、功能障碍和衰竭。早期糖尿病没有明显的临床症状,不易觉察,在我国与西方发达国家都有很多的糖尿病病人未能获得及时诊断和治疗，从而错过了早期宝贵的治疗时期。由于糖尿病的并发症很多,目前还缺乏有效的预防措施,但如任其发展,将发生不可逆性的改变,可导致患者病残或死亡。因此,提高对糖尿病的认识,重视早期诊断,有效预防和治疗并发病，减少由糖尿病引起的并发症以及降低病残率和病死率是值得注意的问题，而降糖药的合理应用更显得尤为突出。【1】
1 糖尿病的分类及诊断
1.1 分类
按照WHO和国际糖尿病联盟（IDF）专家组的建议，糖尿病的分型包括四种临床类型:①l型糖尿病(由于β细胞的破坏,通常导致绝对胰岛素缺乏);②2型糖尿(胰岛素抵抗基础上的进行性胰岛素分泌缺陷);③其他特殊类型的糖尿病:如口细胞功能遗传性缺陷;胰岛素分泌的先天不足,胰腺外分泌病变(如囊性纤维化)及药物或化学诱导的糖尿病(如进行艾滋病治疗或器官移植术后);④妊娠糖尿病(gestationaldiabetesmellitus,GDM):怀孕期间诊断的糖尿病。 1.2 糖尿病的诊断
目前糖尿病诊断标准见表2。【2】
2 降糖药的分类及作用
2.1 胰岛素
胰岛素是人体内唯一降低血糖的激素，主要由胰脏内的胰岛β细胞分泌，临床用药中的胰岛素一般是外源性的，主要用于1型糖尿病患者的终身治疗或2型糖尿病经充分的口服降糖药治疗未得到良好的病情控制、对口服降糖药过敏或出现继发性口服降糖药失效的患者。此外,也可用于胰岛素休克。胰岛素降血糖的机理作用主要有3类： (1)促进组织对葡萄糖的利用;促进葡萄糖变成糖原或脂肪。(2)在刺激脂肪合成的同时抑制脂肪分解和酮体的产生。(3)促进蛋白质合成,抑制糖原分解和糖异生,抑制蛋白质分解,减少尿素的产生。但胰岛素口服易被消化酶破坏,皮下注射吸收迅速,发挥作用时间为0.5小时,血药浓度达峰时间为2～ 4小时,血浆半衰期为4小时。动物胰岛素按照其作用持续时间分为短效、中效和长效3类（见表2）,人胰岛素分短效和中效2类。短效胰岛素又称普通胰岛素和中性可溶性胰岛素,如普通胰岛素(RI)、诺和灵R、优泌林R,这种胰岛素外观上是无色透明的液体。特点是作用快,静注后立即起作用, 15～ 30分钟时降糖作用最强,作用时间持续0.5～ 1.0小时;皮下注射后0.5～ 1.0小时
起作用, 2～ 4小时作用达高峰,作用时间可维持5～ 10小时。可用于皮下注射、肌内注射或静注。皮下注射胰岛素可因注射部位不同吸收快慢差别较大,以腹部注射吸收最快,其次为前 臂外侧,再次为股外侧。另外,个体间也存在差异,而同一个患者在不同的部位、不同的时间或注射的深度不同其吸收情况也不相同,所以,注射胰岛素时要摸索规律,这样有利于发挥最好的药效。注射短效胰岛素主要用于急救患者和重症糖尿病患者及初始应用胰岛素治疗的患者
调整剂量时,需注射3～ 4次 d。【3】
表2 胰岛素种类及作用时间
2.2 口服降糖药
由于胰岛素必须注射给药，应用极不方便，为此人工合成了一些口服易吸收的降糖药。随着科学技术的发展，口服降糖药剂型越来越多，同一种药有胶囊剂、分散片、缓释片、控释片等。目前临床上使用的口服降糖药种类繁多，常见的见表3【4】
表3 口服降糖药的常见品种 作用类别 磺脲类 磺脲类 磺脲类 磺脲类 磺脲类 磺脲类 药品名称 甲磺丁脲(Tolbutamide) 氯磺丙脲(Chlorpropamide) 醋磺己脲(Acetohexamide) 妥拉磺脲(Tolazamide) 格列波脲(Glibornuride) 格列苯脲(Glibenclamide) 商品名称 甲糖宁、D 860 特泌胰、P 607 迨美洛、Dymelor 妥兰纳斯、Tolanas 克糖利 优降糖、乙磺己脲、Gly- buride 达美康、Diamicron 灭糖尿、美吡达、瑞怡宁、 迪沙、Minidiab 糖适平、Glurenorm 阿迈瑞、Amaryl 甲福明、美迪康、格华止、 Glucophage 磺脲类 磺脲类 格列齐特(Gliclazide) 格列吡嗪(Glipizide) 磺脲类 磺脲类 双胍类 格列喹酮(Gliquidone) 格列美脲(Glimepiride) 二甲双胍(Metformin) α葡萄糖苷酶抑制剂 α葡萄糖苷酶抑制剂 α葡萄糖苷酶抑制剂 α葡萄糖苷酶抑制剂 非磺脲类降糖药 非磺脲类降糖药 胰岛素增敏剂 胰岛素增敏剂 阿卡波糖(Acarbose) 米格列醇(Miglitol) 乙格列酯 (Emiglitate) 伏格列波糖(Voglibose) 纳格列奈 (Nateglidine) 瑞格列奈 (Repaglinide) 曲格列酮(Troglitazone) 罗格列酮 (Rosiglitazone) 拜糖苹、拜唐平、Glucobay 迪斯他勃、Diastabol 倍欣、Basen 帕瑞丁、Prandin Rezulin、Noscal Avandia 2.21磺脲类
磺脲类药物作为治疗非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的口服降糖类药已有40多年的历史，是品种最多的口服降糖药，该类药物的降糖机理主要是刺激胰岛细胞分泌胰岛素和增强胰岛素在周围组织中的作用。此类药物作用于胰岛p细胞表面受体,阻断ATP敏感性钾通道(阻止钾外流),使细胞膜去极化,增强电压依赖性钙通道开放,胞外钙内流,从而促使胰岛素释放,血浆胰岛素水平增高。有研究认为此类药物能抑制磷酸二醋酶,使环磷酸腺昔(cAM)P增加,细胞内钙离子增加;还可改善胰岛素受体,增强靶细胞对胰岛素的敏感性;此外,尚能抑制胰高血糖素的分泌。第一代药物有甲苯磺丁脲和氯磺丙脲，第二代按其作用强弱依次为格列苯脲、格列吡嗪、格列齐特和格列喹酮，第三代为格列美脲。格列苯脲降糖作用较强，需注意低血糖反应，老年人应慎用；格列吡嗪、格列齐特作用温和适合于老年人；格列喹酮作用最温和且代谢完全，代谢产物95%经胆道从粪便中排泄，不论药量多少，仅平均5% 的药量经肾脏排泄，是唯一不以肾脏排泄为主的第二代磺酰脲类降糖药，是磺酰脲药物中糖尿病肾病患者的首选药物。磺脲类药物中第一代和第二代作用相似，而在生物利用度及排泄途径上有改变，第三代较第二代药物的作用时间长，不易发生低血糖。【5】 2.22非磺脲类又称格列奈类
格列奈类是新型的胰岛素分促泌剂，此类药物也作用在胰岛β细胞膜上的K-ATP 通道，但结合位点与磺脲类不同，降血糖作用快而短，模拟胰岛素生理分泌，主要用于控制餐后高血糖，老年或轻度肾损害患者无需调整剂量; 临床常用的有瑞格列奈和那格列奈。瑞格列奈为苯甲酸衍生物，于餐前或进餐时口服，不进餐不服药，用药较灵活。适用于正常体重的餐后血糖升高为主的2 型糖尿病患者，餐前服药，不进餐不服药，被称为餐时血糖调节剂，可根据进餐时间和次数调整用药。那格列奈为D-苯丙氨酸衍生物，其刺激胰岛素分泌的作用有赖于血糖水平，故低血糖发生率较低。【6】 2.23双胍类
双胍类主要是二甲双胍和苯乙双胍。它与磺脲类降糖药相比最主要的特点是其降糖机理不是增加胰岛素分泌,而是增加基础状态下糖的无氧酵解;抑制肠道内葡萄糖的吸收;减少肝糖输出;增加胰岛素受体的结合和受体后作用,改善对胰岛素的敏感性。此外双胍类还有降血脂作用,由于目前认为2型糖尿病患者的胰岛素抵抗和高胰岛素血症是发生糖尿病血管合并症的危险因素,而二甲双胍不仅不增加高胰岛素血症而且还可以改善胰岛素抵抗,这也是目前国际上出现二甲双胍热的主要原因。苯乙双胍有明显的消化道作用及有致乳酸中毒的危险，在某
些国家已停用，但由于价格便宜，国内仍在使用。二甲双胍因其分子结构上的差异，致乳酸中毒的危险显著降低，目前主要用于单用饮食治疗不能控制高血糖的NIDDM患者，尤其是饮食疗法不能控制的肥胖的早期2型糖尿病。对中、重度患者常联合磺酰脲类或胰岛素并用,以增强疗效,减少合用药物的剂量。【7】 2.24α-葡萄糖苷酶抑制药
这类药物能竞争性抑制小肠上皮刷状缘的α-葡萄糖昔酶,使肠内葡萄糖的产生和吸收减慢, 减少寡糖分解为单糖,从而延缓了单糖特别是葡萄糖的吸收速度而达到控制血糖过高的目的,并具有一定的心血管保护作用。非常适用于上餐后血糖高、而下餐前血糖
低的患者。肝功能不全、胃肠功能不全者及孕妇慎用。目前常用的有阿卡波糖(拜糖平)和伏格列波糖(voglibose,倍欣,Basen),两者的降糖作用相当,作用位点稍有差异,因而伏格列波糖肠涨气等反应较小。此外尚有新药米格列醇(miigltol)。阿卡波糖能降低HbA1c 0.5%～ 0.9%,降低餐后血糖20%～ 30%,并有一定的降低空腹血糖的作用。阿卡波糖对胰岛素的作用是增加其敏感性,而不是增加胰岛素的释放。通过消除高糖毒性,提高机体对胰岛素的敏感性,有效消除高胰岛素血症。在控制血糖的同时,显著降低空腹血糖、甘油三酯、低密度脂蛋白水平。阿卡波糖还可降低糖耐量低减患者发生高血压、心肌梗死和任一心血管事件的危险,与其降低餐后血糖、血脂,抑制凝血因子激活等作用机制有关。【8】 2.25噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂）
近年的研究公认2型糖尿病的致病机制是胰岛素抵抗。噻唑烷二酮类药物可改善胰岛素抵抗,增加人体组织对胰岛素的敏感性,增强胰岛素的作用。动物实验表明其作用靶位是核过氧化物酶-增殖体活化受体,能降低高血糖,减少肝糖产生,改善肝脏对胰岛素的敏感性而增加肝对糖的摄取,也能改善对胰岛素介导的周围糖的清除作用。,目前临床常用的制剂有罗格
列酮、吡格列酮。该类药物除了有改善血脂代谢，降低三酰甘油和低密度脂蛋白(LDL)，增加高密度脂蛋白(HDL)的作用外，还有抗氧化、降低舒张压和保护肾脏的作用；单独用药不易引起低血糖。曲格列酮通过肝脏代谢后，代谢物85% 以上随粪便排出，原型药物从尿中排出较少，可用于肾功能不全者。但长期用药者应定期查肝功能。【9】 2.26钒化合物:
钒酸盐在体内、体外均有类似胰岛素的作用,可刺激脂肪和骨骼对葡萄糖的吸收、糖原合成和葡萄糖的氧化酵解。动物实验表明,钒酸钠和钒酸镁两者具有明显的胰岛素样降糖作用,能降血糖但不增加胰岛素分泌。最近通过3H-葡萄糖苷类试验证明钒酸盐是一种很有前途新型降糖药,近年,在美国和加拿大正加紧开发和研制,已上市的品种有那格列钒、双氧钒络合物等。
3 降糖药的合理应用
3.1 降糖药的选择 3.11根据适应证选药
经饮食控制和运动治疗血糖控制不满意的2 型糖尿病患者，尤其是肥胖者，α-葡萄糖苷酶抑制剂可作为首选药物，单独使用α-葡萄糖苷酶抑制剂血糖控制不良者，可与磺酰脲类及双胍类联合应用。与胰岛素联合使用治疗1 型糖尿病，可减少胰岛素的用量。用于IGT 的干预，可延缓或逆转ITG 向临床糖尿病转化。2 型糖尿病消瘦者或病程较长者( 胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗) 首选促胰岛素分泌剂或联合胰岛素治疗。【10】 3.12 根据并发症选药
在降血糖治疗的同时，若患者合并高血脂、高血压、冠心病等疾病，首先考虑双胍类药物、噻唑烷二酮类药物和α-葡萄糖苷酶抑制剂; 若存在胃肠道疾病，
最好不要使用双胍类药物和α-葡萄糖苷酶抑制剂; 如果合并肺通气不良，应慎用双胍类药物; 如果患者有肝病、水肿或心力衰竭等，应慎用噻唑烷二酮类药物; 若合并较严重的心、
降糖药的临床使用及合理应用
