十八、化药共性问题解答——药学
仿制药相关解答
问题一：我公司现开发一种单剂量口服溶液，原研制剂的处方加入了防腐剂，考虑到防腐剂的加入对人体还是存在一定的危害性的，且此口服液中并未含有蛋白或多糖成分，甜味剂是三氯蔗糖，并不容易染菌。故我公司研发中去除了产品的防腐剂，同时加强了产品工艺过程的控制，1、溶液在灌装前进行的滤膜除菌过滤。2、对灌装后的溶液进行105℃ 30分钟的蒸汽灭菌。多批样品的检测结果，以及6个月的稳定性研究结果中微生物限度检查均合格。这种情况下，产品中不加防腐剂是否可行？
答：从目前口服溶液生产环境的控制要求、口服溶液剂型特点和处方特点考虑，口服溶液在生产和贮藏过程中，发生微生物污染及繁殖的可能性较大。
上述问题中，虽对产品的处方组成与是否易造成微生物污染进行了分析，但尚无充分的文献资料和试验资料的支持，同时也未对原研制剂的处方、以及原研制剂中使用防腐剂的情况进行深入的研究。对于上述问题中所提及的生产过程中所采取的降低微生物污染的各项措施，其有效性并未通过验证来加以确证。此外，微生物限度检查同无菌检查一样，由于微生物分布的不均匀性、微生物检验误差较大等原因，即便是样品的微生物限度检查符合要求，也并不能够完全代表样品的微生物符合要求。
综上，对于口服溶液而言，处方中不使用防腐剂，其微生物污染超标的风险将远大于处方中使用防腐剂。
如处方中使用防腐剂，应对防腐剂的种类、用量、质控标准等进行全面的筛选研究。
问题二：我公司现开发一种口服固体制剂，经对原研制剂的处方进行研究分析，确定其处方中使用了一种抗氧剂，但在国内无法购买到有合法来源有药用批准文号的该抗氧剂，请问可以使用食品级标准吗？
答：原则上，除了应采用已获准注册的药用辅料外，在研发中更应关注通过全面的供应商审计工作、不同供应商产品的比较研究工作、辅料内控质量标准的制定、制剂的处方工艺研究和质量控制研究工作等，选择并固定合适的供应商，制定严格的辅料内控质量标准，以有效保证产品质量；对所用辅料应提供药用辅料批准证明文件、来源证明、质量标准及检验报告。对于处方中用量较少的着色剂、矫味剂、抗氧剂等辅料，若确无药用产品上市，也可以采用食品级产品，这种情况下更需关注供应商的选择和辅料的质量控制。此外，对于外用制剂，可能也存在类似问题，可以参考上述处理原则。
问题三：关于临床期间修改溶出度、释放度测定方法需做哪些研究工作？
答：药物研究是一个连贯，不断推进的系统工程，在临床试验期间仍应进行相应的药学研究工作，对产品质量以及对某检测项目的要求应随国内外同品种以及同检测项目的提高而提高。在临床试验期间，应跟踪同品种在国内外的质量要求变化，并回顾在临床前已经完成的药学工作。如果同品种在国内外的质量要求有了提高，应进行相应研究并提高产品质量要求。 对于已经获得临床批件的仿制药（包括3类新药），如果在进行临床试验前未与原研产品在多种溶出介质中进行溶出度比较，则应采用临床试验样品，进行上述溶出度比较。在确定样品与原研产品质量相当且等效的前提下，明确质量标准中的溶出度试验方法。一般而言，如果可以获得原研企业或者国外药典的溶出度方法，建议采用与之一致的溶出度测定方法，并通过测定生物等效性研究样品的溶出度予以确定。当然，在体内数据可接受的前提下，也可建立与原研产品不同的溶出度测定方法。在此前提之上，可根据药物溶解度、生物膜通透性、以及药物剂量、规格等特征，适当调整临床前确定的溶出度测定方法，包括大小杯法以及含量测定方法等。
应注意，调整后的溶出度方法应能灵敏反应产品质量变化情况，不得放宽对产品质量的评价要求，也不可影响产品的质量。
问题四：如果一速释原研药在15分钟的溶出率达85%以上，仿制制剂的15分钟溶出率是否也一定要在85%以上，然后才能以相似因子比较相似性。
答：在比较溶出度曲线相似性时，可采用多种方法，包括应用相似因子的模型非依赖性法、模型非依赖性多变量置信区域法以及模型依赖性法等。采用相似因子（f2）是简单的模型非依赖性方法，采用该法比较相似因子时，有一定的前提条件，如：溶出度测定时间点应为三至四个或更多；试验条件应严格相同；两个曲线的溶出时间点应相同（如15、30、45、60
分钟）；应采用均值进行计算，在较早时间点（如15 分钟）的变异系数百分率应不高于20%，其它时间点的变异系数百分率应不高于10%，只能有一个时间点的溶出达到85%以上，保证药物溶出90%以上或达溶出平台等。
当原研制剂以及仿制制剂在多种溶出介质中15 min 内的平均溶出度均达到85%以上时，可认为原研制剂和仿制制剂溶出行为基本一致，无需再以多个取样点测定溶出度曲线并进行相似因子（f2）比较。
不同国家对溶出曲线相似性的判定标准略有差异，如FDA发布的《口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》以及日本厚生劳动省颁布的《仿制药生物等效性试验指导原则》与《固体制剂处方变更后生物等效性试验指导原则》，有兴趣的申请人可查阅相关技术指导原则。
问题五：某仿制药规格为1mg，而原研制剂规格为2mg。比较溶出曲线的相似性时，可否把2mg原研产品作为参比制剂？同理，可以拿不同剂型的原研作为参比吗？
答：仿制产品的特点之一是其质量应与原研制剂相当。如果相同规格原研制剂可以获得时，建议采用相同规格原研制剂进行质量比较。在无法获得相同规格原研制剂时，可采用其他规格进行比较。
问题六：对于上市产品变更直接接触药品包材的稳定性研究，根据指导原则，其中一项：需要提供新包装的3-6个月加速和长期稳定性试验。请问：长期稳定性研究需要做多长时间？也是3-6个月，还是需要做到产品的效期？
答：目前对变更直接接触药品包材的稳定性研究要求：如果变更前后样品进行了至少6个月加速试验和6个月长期留样试验的比较研究，且变更前后样品的稳定性变化趋势基本无差异，则可沿用变更前的有效期，但最长确定为24个月。如果仅对变更后样品进行了稳定性研究，则一般根据长期留样试验情况确定有效期，如长期留样试验未满12个月时，但6个月加速试验结果显示样品稳定性较好的，可将有效期定为12个月。
对于注射制剂由玻璃包装变更为塑料包装的情况，一般仍建议根据长期留样试验情况确定有效期，如长期留样试验未满12个月时，但6个月加速试验结果显示样品稳定性较好的，可将有效期定为12个月。
问题七：质量研究用对照品需提供哪些技术资料？
CDE专家解答之十八化药共性问题解答——药学
