美洛昔康
【功效主治】 美洛昔康是一种非甾体抗炎药(NSAID),适用于1.类风湿性关节炎的症状治疗.2.疼痛性骨关节炎（关节病、退行性骨关节病）的症状治疗. 【化学成分】 本品主要成分为美洛昔康。
【药理作用】 美洛昔康是烯醇酸类的一种非类固醇消炎镇痛药（NSAID），在动物试验中显示出消炎、止痛和退热的性质。美洛昔康对于所有标准炎症模型都具有消炎活性。美洛昔康能抑制已知的炎症介质前列腺素的生物合成，这是上述作用的共同机制。对比其在大鼠身上的致溃疡剂量和对佐剂性关节炎的有效消炎剂量，美洛昔康较其它典型的NSAIDs具有明显扩大的安全范围。在体内，美洛昔康对炎症部位的前列腺素生物合成的抑制作用强于对胃粘膜或肾脏的前列腺素生物合成。这一安全方面的提高是因为美洛昔康选择性抑制COX-2比选择性抑制COX-1的作用强。美洛昔康COX-2的高选择性抑制作用已在多种体外细胞系中证实，例如：豚鼠巨噬细胞，小牛主动脉内皮细胞（测试COX-1活性作用）小鼠巨噬细胞（测试COX-2活性作用）以及人类cos细胞。越来越多的证据表明，NSAID因抑制COX-2达到其治疗作用，而对组织酶COX-1的抑制造成胃肠道及肾脏的副作用。临床研究表明使用美洛昔康推荐剂量,胃肠道不良反应包括穿孔、溃疡或出血的发生率要比使用其他的NSAIDs标准剂量时低。大量的毒理实验证实了美洛昔康的安全性。口服的半致死量(LD50)范围 从雌性小鼠为98mg/kg可到小型猪的800 mg/kg。静脉给予范围从大鼠的约52mg/kg可至小型猪的100-200 mg/kg。毒性的主要症状包括运动力下降、贫血和发绀。大部分的死亡原因是胃溃疡及其后的穿孔性腹膜炎。在大小鼠和小型猪身上进行的多次剂量毒性研究表明与应用其他NSAID一样，应用美洛昔康会导致一些特征性的变化，例如：胃肠道溃疡和糜烂以及长期研究中出现的肾乳头坏死。对于大鼠口服剂量1 mg/kg及以上可观察到胃肠道副作用，而对于小型猪剂量则为3 mg/kg及以上。静脉给予大鼠剂量达到0.4mg/kg而小型猪达到 9mg/kg以上就会引起胃肠道损伤。肾乳头坏死只发生于终生接触美洛昔康且剂量在0.6 mg/kg或以上的大鼠。对于大鼠和兔子生殖毒性的研究显示口服剂量小鼠达到4mg/kg和兔子达到80 mg/kg仍未出现致畸作用。对小鼠剂量达到2.5 mg/kg、兔子达20 mg/kg或以上会出现胚胎毒性。在围产期和产后的研究中剂量达到0.125 mg/kg及以上时会出现孕期和产程延长以及死亡率增大。这是前列腺素被抑制的典型现象。在用培养的中国大田鼠卵巢细胞Ames、中间宿主、核仁、HGPRT以及染色体的畸变试验中美洛昔康没有表现出诱变或诱裂活性。在用小鼠和大鼠致癌性研究中发现对于大鼠剂量达0.8 mg/kg，小鼠剂量达到8 mg/kg时仍旧没有出现致肿瘤或致癌作用。在对小鼠和大鼠的终生研究中发现美洛昔康并不损伤关节软骨，对于这些物种，它被认为是对软骨无作用的。用小鼠和豚鼠的试验中美洛昔康并不诱发免疫反应。一些试验证明美洛昔康的光毒性低于以往的NSAID，这一方面与炎痛喜康和替诺昔康相近。在局部耐受性研究中经静脉、肌肉、肛门、皮肤和眼的不同途径给予药物，美洛昔康均能被很好地耐受。
【药物相互作用】 大剂量的其他的NSAIDs包括水杨酸盐，口服抗凝剂、氨苄噻哌啶，系统地使用肝素、溶栓药，可增加出血的可能。如果上述合并用药不可避免，必须密切监视抗凝剂的作用。 锂：NSAIDs据报道可增加锂的血浆浓度，故建议在开始使用、调节和停用美洛昔康时监控血浆锂水平。 氨甲蝶呤：与其他的NSAIDs相似，美洛昔康能增加氨甲蝶呤的血液毒性。在这种情况下，建议严
格监控血细胞数。 避孕：据报道，NSAIDs会降低宫内避孕器的效能。 利尿药：用NSAIDs时，可能使利尿脱水患者发生急性肾功能不全，故使用美洛昔康和利尿剂的病人应保证充足的血容量，在治疗开始前还应监控肾功能。 抗高血压药（例如：β受体阻断药、ACE抑制药、血管舒张药、利尿药）有报道在应用NSAID治疗期间，通过抑制致血管舒张作用的前列腺素使得抗高血压药作用降低。 在胃肠道中消胆胺与美洛昔康结合可加快美洛昔康的排除。NSAIDs可能会提高环孢素的肾毒性，其作用经肾前列腺素介导，在结合治疗期间要测定肾功能。 同时使用抗酸药、西咪替丁、地高辛和速尿时没有观察到有关的药代动力学的药物之间相互作用。 与口服降糖药的相互作用不能排除。
【不良反应】 以下罗列的不良事件系在美洛昔康给药后发生，然而他们的发生频率是根据临床试验记录结果，而无论与美洛昔康用药是否有因果关系。这些信息是基于对3750个病人进行的超过18个月的临床试验得到的，病人每日口服美洛昔康片剂剂量为7.5mg或15mg。（平均疗程为127天）。1 胃肠道的：频率超过1%：消化不良、恶心、呕吐、腹痛、便秘、胀气、腹泻。频率介于0.1%和 1%之间：短暂的肝功能指标异常（如转氨酶或胆红素升高）、嗳气、食道炎、胃十二指肠溃疡、隐伏或肉眼可见的胃肠道出血。频率小于0.1%： 胃肠道穿孔、结肠炎、肝炎、胃炎。2 血液的：贫血 频率超过1%：血细胞计数异常，包括白细胞分类计数，白细胞减少和血小板减少，同时使用潜在的骨髓毒性药物，特别是氨甲喋呤。介于0.1%和 1%之间：是导致出现血细胞减少的一个因素。3 皮肤病学的：频率超过1%：瘙痒、皮疹。介于0.1%和 1%之间：口炎、荨麻疹。少于0.1%： 光过敏、极少病例出现大疱反应、多形红斑、Steven-Johnson综合征或出现毒性上皮坏死。4 呼吸道：频率少于0.1%： 已有报道在使用阿司匹林或其他NSAID，包括美洛昔康之后有个体出现急性哮喘。5 中枢神经系统：频率多于1%：轻微头晕、头痛。介于0.1%和 1%：眩晕、耳鸣、嗜睡。小于0.1%： 意识模糊和定向力障碍。6 心血管的：频率多于1%：水肿。介于0.1%和 1%之间：血压升高、心悸、潮红。7 泌尿生殖系统：介于0.1%和 1%之间：肾功能指标异常（血清肌酐和/或血清尿素升高）。频率小于0.1%：急性肾功能衰竭。8 视觉系统：小于0.1%：结膜炎、视觉障碍包括视力模糊。过敏反应：频率小于0.1%： 血管性水肿和迅速发生的过敏反应，包括过敏样/过敏性的反应。
【禁忌症】 对药物活性成分美洛昔康或其赋形剂已知过敏者。美洛昔康与乙酰水杨酸和其他NASIDs可能会有交叉过敏反应。对使用乙酰水杨酸或其他NASIDs后出现哮喘、鼻腔息肉、血管水肿或荨麻疹等症状的病人不宜使用美洛昔康。 -活动性消化性溃疡。 -严重肝功能不全者。 -非透析严重肾功能不全者。 -儿童和年龄小于15岁的青少年。 -孕妇或哺乳者。
6禁忌
以下情况禁用：对药物活性成分美洛昔康或其赋形剂已知过敏者。与乙酰水杨酸和其他NSAID可能会有交叉过敏反应。对使用乙酰水杨酸或其他NSAID后出现哮喘、鼻腔息肉、血管水肿或寻麻疹等症状的病人不宜使用本品。活动性消化性溃疡，严重肝功能不全者，非透析严重肾功能不全者，儿童和年龄小于15岁的青少年，孕妇或哺乳者。
【孕妇及哺乳期妇女用药】虽然在临床前的试验中没有发现致畸作用，但本品不应用于孕妇和哺乳者。
【儿童用药】儿童的适用剂量尚未确定，儿童和年龄小于15岁的青少年禁用。 【老年用药】对可能有肝、肾及心功能不全的老年患者应慎用。 【药物过量】因为没有已知的解毒药，所以在过剂量情况时应采取胃排空及支持疗法。有临床试验表明消胆胺可促进本品的排泄。
7药物作用
1.大剂量的其他的NSAID包括水杨酸盐：同时使用一种以上的NSAID可能通过协同作用而增加胃肠道溃疡及出血的可能性。
2.口服抗凝剂。氨卡噻哌啶，系统地使用肝素、溶栓剂，可增加出血的可能性。如果上述合并用药不可避免，必须密切监视抗凝剂的作用。
3.锂：NSAID据报道可增加锂的血浆浓度，故建议在开始使用、调节和停用美洛昔康时监控血浆锂水平。
4.氨甲喋呤：与其他的NSAID相似，美洛昔康会增加氨甲喋呤的血液毒性。在这种情况下，建议严格监控血细胞数。
5.避孕：据报导 ，NSAID会降低宫内避孕器的效能。
6.利尿剂：用NSAID时，可能使因利尿脱水患者发生急性肾功能不全，故使用美洛昔康和利尿剂的病人应补充足够的水，在治疗开始前还应监控肾功能。
7.抗高血压药（例如：β受体阻断剂，ACE抑制剂，血管舒张药，利尿剂）：有报道在应用NSAID治疗期间、通过抑制血管舒张作用的前列腺素使得抗高血压药作用降低。
8.在胃肠道中消胆胺与美洛昔康结合可加快美洛昔康的排除。 9.通过肾前列腺间接的作用NSAID会提高环孢力素的肾毒性，在结合治疗期间要测定肾功能。
10.同时使用抗酸药，西咪替丁，地高辛和速尿时没有观察到有关的药代动力学的药物之间相互作用。
11.与口服降糖药的相互作用不能排除。
8药理毒理
本品为非甾体抗炎药，在动物模型上具有镇痛、抗炎、解热作用。其机理可能与抑制前列腺素的合成有关。 毒理研究 遗传毒性：本品Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠骨髓微核试验结果均为阴性。
生殖毒性：雄性大鼠和雌性大鼠本品经口给药剂量分别达9mg/kg/日和5mg/kg/日（按体表面积折算分别相当于成人临床推荐量的4.9倍和2.5倍）时，对雌性和雄性大鼠的生育能力无明显影响。但雄性大鼠在交配前2周及胚胎发育初期经口给予本品剂量≥1mg/kg/日（按体表面积折算分别相当于成人临床推荐量的0.5倍）时死胎率升高。家兔在整个器官形成期经口给予剂量达60mg/kg/日（按体表面积折算分别相当于成人临床推荐量的64.5倍）可导致心脏间隔缺损（此为很少见的现象）的发生率升高，剂量≥5mg/kg/日（按体表面积折算分别相当
于成人临床推荐量的5.4倍）时死胎率升高。本品在大鼠器官形成期经口给予剂量达4mg/kg/日（按体表面积折算分别相当于成人临床推荐量的2.2倍）时未见畸形。本品可通过胎盘屏障。尚无本品充分和严格对照的在孕妇患者进行的临床研究来证实以上生殖毒性，但从动物的结果来看，妊娠期间不应服用本品，除非其潜在利益大于对胎儿的潜在危险性时。
大鼠在妊娠后期和授乳期经口给予本品≥0.125mg/kg/日（按体表面积折算分别相当于成人临床推荐量的0.07倍）可导致出生指数、活产率及新生仔鼠存活率下降。目前尚未进行可评价本品对动脉导管关闭影响的临床研究，应避免在怀孕的第6-9个月使用本品。
本品大鼠经口给药剂量≥1mg/kg/日（按体表面积折算分别相当于成人临床推荐量的0.5倍）时列胎率增加、分娩延迟和娩出时间延长；大鼠在器官形成期给药剂量达≥4mg/kg/日（按体表面积折算分别相当于成人临床推荐量的2.1倍），在妊娠后期和授乳期口给药剂量≥0.125mg/kg/日（同前所述），均可导致仔鼠存活率降低。
目前尚未进行本品在人乳汁中分泌情况的研究，但本品在大鼠乳汁中的浓度高于其血浆浓度。鉴于本品对哺乳期婴儿潜在的严重不良反应，在考虑本品对母亲的重要性后，应决定是否停止哺乳或停止用药。
致癌性：大鼠本品0.8mg/kg/日（按体表面积折算分别相当于成人临床推荐量的0.4倍）连续经口给药104周及小鼠本品8mg/kg/日（按体表面积折算分别相当于成人临床推荐量的2.2倍）连续经口给药99周均未见本品有致癌作用。
9药代动力学
据国外文献报道，经口服或肛门给予都能很好的吸收。片剂、栓剂与胶囊具有相同的生物等效性。进食时服用药物对吸收没有影响。口服7.5mg和15mg剂量的药物浓度分别与其剂量成比例。三至五天可进入稳定状态。连续治疗一年以上的病人体内药物浓度和初次进入稳定状态的病人相似。在血浆中，99%以上的药物与血浆蛋白结合。每日一次剂量致使药物血浆浓度在一相当小的峰-谷间波动。7.5mg剂量的波动范围是0.4-1.0mcg/ml.15mg剂量的血浆浓度范围是
0.8-2.0mcg/ml.尽管已经观测到 在这一范围之外的数值（最低血浆浓度和最高血浆浓度分别在稳定状态）。
美洛昔康能很好地穿透进入滑液，浓度接近在血浆中的一半。
美洛昔康代谢非常彻底。从粪便中排泄的保持原形的少于每日剂量的5%，只有痕量的未改变的原化合物从尿中排出。其主要的代谢途径是氧化该物质的噻唑基部分的甲基，之后此代谢产物从尿或粪便中排泄掉。约一半是从尿中排出，其余的从粪便中排出。美洛昔康从体内排除的平均半衰期是20小时。肝功能不全或轻、中度肾功能不全对美洛昔康药代动力学均无较大影响。
平均血浆清除率8ml/min，老年人的清除率降低，分布体积小，平均为11升，个体间差异可达到30-40%.
美洛昔康
