TCI麻醉的药理学
耿志宇
北京大学第一医院麻醉科
靶控浓度的变化与临床药效学指标如血压、心率、双频指数（BIS）有很好的相关性，因此由于药代动力学模型的误差和病人的个体差异性引起的靶控浓度和病人的实测血浆浓度之间的误差
造成的影响可以忽略。
1.您在临床工作中使用过TCI麻醉吗？ A.经常使用 B.刚刚开始 C.才有想法 D.刚刚开始
为了更好地实施TCI，必须了解相关的药效学概念和所使用药物的药理作用。
TCI 麻醉 相关的药效学概念
1 . t 1/2 ke0
血浆并不是静脉麻醉药作用的部位，生物相（效应室）才是静脉麻醉药发挥效应的部位。 Ke0为血浆和效应室药物浓度达平衡的速率常数，t 1/2 ke0（0.693/ke0）是血浆和效应室药物浓度达平衡的时间。t 1/2 ke0越小，药物起效越快。例如，静脉给予单次负荷量后药物效应的达峰时间与t 1/2 ke0有关，使用硫贲妥钠（药效达峰时间100s）和阿芬太尼/瑞芬太尼（药效达峰时间82s）快速诱导时，药效同时达峰可以有效抑制气管插管时的应激反应。
芬太尼的 t 1/2 ke0为4.7min，阿芬太尼的t 1/2 ke0为1.4min，静脉给予单次负荷量后，芬太尼的效应室浓度在3.6min达峰，此时的效应室浓度为初始血浆峰浓度的17%，阿芬太尼的效应室浓度在0.9min达峰，此时的效应室浓度为初始血浆峰浓度的37%。如果以芬太尼血浆浓度1ng/ml持续输注，在4.7min时效应室浓度为0.5ng/ml，经过4-5个t 1/2 ke0即20min时效应室浓度可达1ng/ml。
表 1. 负荷量后药物效应的达峰时间及 t 1/2 ke0
芬太尼 阿芬太尼 舒芬太尼 瑞芬太尼 异丙酚 咪唑安定 依托咪酯 硫贲妥钠 达峰效应时间 (min) 3.6(17%) 1.4(37%) 5.6(20%) 1.6 2.2 2.8 2 1.7 t 1/2 ke0(min) 4.7 0.9 3 1.3 2.4 4 1.5 1.5 2 . Cp 50
指个体达到 50%最大药效的血浆浓度，也是使50%的病人对于切皮、气管插管等伤害性刺激没有体动反应的血浆浓度。意义同吸入麻醉剂的MAC值，是衡量静脉麻醉剂药效强弱的一个指标。
表 2. 药物不同效应的 Cp50(ng/ml)
芬太尼 阿芬太尼 舒芬太尼 瑞芬太尼 抑制切皮反应 4-6 200-300 0.3-0.4 4-6 自主通气 2-3 175-225 0.15-0.2 2-3 IsoMAC 减少 50% 1.67 50 0.145 1.23 最低有效镇痛浓度 0.5-1 10-30 0.025-0.5 0.5-1 3． 持续输注半衰期t 1/2 cs
指持续输注某药物一定时间后停止输注，血浆药物浓度下降 50%所需的时间，反映了药物输注时间与停药后病人苏醒时间的关系，可预测停药后的苏醒时间。与消除半衰期不同，t 1/2 cs不是一定值，它随药物输注剂量和时间的不同而不同。
比较持续输注芬太尼、阿芬太尼和舒芬太尼的 t 1/2 cs：如输注时间≤15min，则三者的t 1/2 cs无区别。如输注时间为3h，阿芬太尼的t 1/2 cs为60min，芬太尼的t 1/2 cs>>阿芬太尼>舒芬太尼。如输注时间>8h，舒芬太尼的t 1/2 cs>阿芬太尼。
4． 靶控输注TCI
是以药代 -药效动力学理论为依据，利用计算机对药物在体内过程、效应过程进行模拟，并寻找到最合理的用药方案，继而控制药物注射泵，实现药物血浆浓度或效应部位浓度稳定于预期值，从而控制麻醉深度，并根据临床需要随时调整给药的系统。靶控输注可以迅速而平稳地达到目标浓度，因此在麻醉诱导时血液动力学平稳、术中麻醉深度易于调节、手术结束停药后可以预测病人的苏醒和恢复时间，使用简便、精确、可控性好。由于药代动力学模型的误差和病人的个体差异性，靶控浓度和病人的实测血浆浓度之间会有一定的误差，但事实上靶控浓度的变化与临床药效学指标如血压、心率、双频指数（BIS）有很好的相关性，因此这种系统误差造成的影响可以忽略。
根据靶控目标的不同， TCI可分为： ① 血浆靶控输注：t 1/2 ke0小的药物宜选择血浆浓度为靶浓度； ② 效应室靶控输注：t 1/2 ke0大的药物宜选择效应室浓度为靶浓度。以效应室浓度为靶浓度，起效快，但是血药浓度的高峰可能会影响血液动力学。
根据靶控环路的不同，TCI可分为： ① 开放环路：无反馈装置，由麻醉师根据临床需要设定目标浓度； ② 闭合环路CL-TCI：通过反馈信号（如BP、HR、BIS）自动调节给药系统。CL-TCI是最理想的靶控系统，它克服了个体间在药代和药效学上的差异，可以提供个体化的麻醉深度，靶控目标是病人的反应而不是确定的浓度，按病人的个体需要改变给药速度，避免了药物过量或不足，也避免了观察者的偏倚。
表 3. 不同刺激所需的血浆浓度范围（复合 66%N 2 O ）
镇痛 / 镇 芬太尼 (ng/ml) 阿芬太尼 (ng/ml) 舒芬太尼 (ng/ml) 瑞芬太尼 (ng/ml) 异丙酚 ( μ g/ml) 咪唑安定 (ng/ml) 切皮 3-6 大手术 4-8 小手术 2-5 自主通气 <1-2 苏醒 静 1-2 50-100 0.02-0.2 1-2 1-3 40-100 200-300 250-450 100-300 1-3 4-8 2-6 — 2-5 4-8 2.5-7.5 50-250 1-3 2-4 2-6 <200-250 <0.2 <1-3 0.8-1.8 150-200 50-250 TCI 麻醉 相关的药物
1. 异丙酚
异丙酚的 t 1/2 ke0为2.4min，静脉单次给予2.5mg/kg的药效达峰时间为100s，意识消失持续5～10min。异丙酚使意识消失的Cp50为3.3μg/ml ，Cp95为5.4μg/ml，抑制切皮体动反应的Cp50为16μg/ml，使病人对指令无反应的Cp50为2.35μg/ml，对指令无反应的BIS 95 值为51，对事件无回忆的BIS 95 为77。常用全麻诱导量为1～2.5mg/kg，维持量3～9m g﹒kg -1 ﹒h -1 ，镇静量为1.5 ～4.5m g﹒kg -1 ﹒h -1 。当持续输注>1.8 m g﹒kg -1 ﹒h -1 时病人可产生遗忘。
表 4. 异丙酚 TCI 的常用浓度范围
用途 诱导和插管 无术前药 有术前药 麻醉维持（复合 N 2 O ） 小手术 大手术 苏醒 浓度范围 ( μ g/ml) 4-8 2-6 1.5-4.5 3-6 <1.5 定向力恢复 镇静 <1.2 0.5-1.5 异丙酚和阿片类药物全静脉麻醉术后苏醒的快慢不仅与阿片药的种类有关，还与二者间药效学的相互作用有关。异丙酚 1.8μg/ml和芬太尼5.33ng/ml持续输注15min停药后的苏醒时间为20min。如果是异丙酚3μg/ml和芬太尼1.5ng/ml持续输注15min，那么停药后的苏醒时间为10min。当持续输注异丙酚和芬太尼>1h时，芬太尼1～1.5ng/m和异丙酚3μg/ml既能维持满意的麻醉深度，又能使病人在停药后最快苏醒。也就是说，静脉麻醉时维持阿片药物的最低镇痛浓度即可，阿片药物的浓度增加会延迟停药后的苏醒时间。同样，当持续输注异丙酚和舒芬太尼、阿芬太尼时，维持舒芬太尼（0.15ng/ml）、阿芬太尼（80ng/ml）的剂量在镇痛浓度范围，能使病人在停药后最快苏醒。
当异丙酚和瑞芬太尼持续输注时，因瑞芬太尼的清除率高、持续输注半衰期短，增加瑞芬太尼剂量可以减少复合使用的异丙酚浓度，使病人在停药后快速苏醒。异丙酚 3μg/ml和瑞芬太尼2.5ng/ml持续输注10h停药后的苏醒时间为12min。如果瑞芬太尼增加为5ng/ml，异丙酚的浓度降为2.5μg/ml，那么停药后的苏醒时间为6min。
表 5. TCI 静脉麻醉时的最佳效应室浓度（ Coptimal ）
输注时间 15min 60min 300min Coptimal 苏醒时间 min Coptimal 苏醒时间 min Coptimal 苏醒时间 min *prop/fen prop/alf prop/suf prop/remi 4.51/1.89 4.18/131 4.52/0.23 2.81/7.61 13.3 12.3 13.3 7.5 4.48/1.64 4.49/114 4.14/1.20 2.70/7.71 20.9 20 18.8 9.4 5.30/1.29 4.40/118 4.18/0.20 2.63/8.01 41.3 31.2 28.5 10.8 Coptimal ：使 95% 的病人对术中刺激无反应，并且在停止输注后病人能最快苏醒的浓度。
*Prop ： μ g/ml ， opioid ： ng/ml 。
2. 瑞芬太尼
TCI麻醉的药理学
