HRS/EHRA关于离子通道疾病和心肌病基因检测的专家共识（全文）
编者按：《HRS/EHRA关于离子通道疾病和心肌病基因检测的专家共识》已经由心脏节律协会里的专家同行审核通过，并且获得的赞许和同意接受。心脏节律协会将在《心脏节律杂志》上刊登本文件。 前言
本国际共识旨在阐述离子通道疾病和心肌病基因检测的研究现状。它以国际专家工作组成员的个人经验为基础，同时回顾了有关基因检测在这些可能的遗传性心脏病中的应用及作用的大量文献后，对专家们的观点进行了概括和总结。这份共识主要针对13类不同的遗传性心脏病基因检测进行详细描述，这其中涉及到各种疾病的基因检测结果对其诊断、预后和治疗的相关影响。本篇共识并没着重对每种离子通道疾病和心肌病治疗措施的选择方案进行强调，而仅在某些病种（LQTS, HCM, DCM + CCD, RCM）中对其治疗方案进行讨论，因为在这些疾病中，基因检测结果对它们治疗方案的制定有一定的潜在影响。
对遗传性疾病书面建议的提出，不仅要有其他科学团体已经发表文件表明制定用来划分遗传疾病推荐强度的标准的必要性，而且需要按照制定临床实践指南的常规方法进行制定。
由于我们采用的绝大部分资料均来自登记在册随访患者及所记录的结果信息，而缺乏随机的和/或盲法试验的原则，因此，本共识的作者针对I
类，IIa或b类和III类推荐制定了特定的标准，并采用AHA/ACC/ESC制定指南的习惯用语对每个推荐级别进行表述。所有推荐的证据水平（LOE）均为C级（即基于专家的意见）。
I类推荐（推荐）是建议行基因检测的患者是针对临床上高度怀疑为离子通道疾病或心肌病的病例，因为对他们进行基因检测阳性预测值高（出现阳性结果的可能性＞40％且信/噪比＞10，见表3），和/或针对那些基因检测可以提供诊断和预后信息的患者，或针对那些如图1和表3反映的基因检测结果可以影响治疗决策的制定的患者。在排除以上情形的其他情况中，作者用“可能有用”来描述IIa类推荐，或用“可以考虑”来表述IIb类推荐。III类（“不应该”或“不推荐”）推荐是指针对一些患者而言，大家一致认为对其进行基因检测结果不能为临床工作提供任何益处，或对可能患有遗传性心脏病的患者而言，对其进行基因检测可能给诊断工作带来不利影响。
筛查家庭成员有无在家族先证者身上检测到的基因突变，可以引导治疗方案/保护措施/生活方式的选择，属于基因检测的I级推荐。相反地，当基因检测结果与治疗和保护措施的选择无关，但这些检测结果对遗传咨询有意义，或患者要求了解他或她的基因突变状态的情况，作者们将其列为Iia类推荐。
值得注意的是，由于本共识并没有涵盖处理多种临床状况的解决方法，所以在参考本共识中的意见对临床患者进行诊治评价时，某一特定患者的
最终的诊治措施必须由临床工作者和患者本人根据所有相关情况综合确定。
本共识中所有的推荐意见都是工作组成员依据心脏节律协会制定的共识达成程序在各方面达成共识后以此为基础撰写而成。众所周知，“共识”并不意味着所有专家工作组成员均一致赞同。我们对那些有关基因检测可能会真正达成共识的一些方面进行确认，然后对工作组所有成员进行问卷调查，作者们接受那些认同性在84％以上的推荐措施；而其中绝大部分被接受的推荐措施的认同程度均在94％以上。本共识面向所有从事离子通道疾病或心肌病基因检测研究的医疗工作者。这篇共识的所有工作组成员都必须将所有确实或可能存在于各种利益冲突之间的利害关系进行公示，我们将这些信息刊载在附录部分。 目录
专家共识推荐的汇总和说明（见表1） I.长QT综合征(LQTS)的基因检测现状 a.专家共识推荐
b. LQTS基因检测的诊断意义
i. 常见LQTS基因汇总（见表2）
ii. 先证者 iii. 家系筛查
c. LQTS基因检测的预后意义
d. LQTS基因检测的治疗意义
II. 儿茶酚胺敏感性多形性室速（CPVT）的基因检测现状 a.专家共识推荐
b.基因检测诊断CPVT的意义
i. 常见CPVT基因汇总（见表2）
ii. 先证者 iii. 家系筛查
c. CPVT基因检测的治疗和预后意义 III. Brugada综合征(BrS)的基因检测现状
a.专家共识推荐
b.基因检测诊断BrS的意义
i. 常见BrS基因汇总（见表2）
ii. 先证者 iii. 家系筛查
c. BrS基因检测的治疗和预后意义 IV.进行性心脏传导疾病(CCD)的基因检测现状 a.专家共识推荐
b.基因检测诊断CCD的意义
i. 常见CCD基因汇总（见表2）
ii. 先证者 iii. 家系筛查
c. CCD基因检测的治疗和预后意义 V. 短QT综合征(SQTS)的基因检测现状 a.专家共识推荐
b. SQTS基因检测的诊断意义
i. 常见SQTS基因汇总（见表2）
ii. 先证者 iii. 家系筛查
c. SQTS基因检测的治疗和预后意义 VI. 心房颤动(AF)的基因检测现状 a.专家共识推荐
b. AF基因检测的诊断意义
i. 常见AF基因汇总（见表2）
ii. 先证者 iii. 家系筛查
c. AF基因检测的治疗和预后意义
VII. 肥厚型心肌病(HCM)的基因检测现状 a.专家共识推荐
b. HCM基因检测的诊断意义 i. 常见HCM基因汇总（见表2）
ii. 先证者 iii. 家系筛查
c. HCM基因检测的预后意义 d. HCM基因检测的治疗意义
VIII.致心律失常心肌病 (ACM)/右室致心律失常心肌病(ARVC)的基因检测现状
a.专家共识推荐
b.基因检测诊断ACM/ARVC的意义 i. 常见ACM/ARVC基因汇总（见表2）
ii. 先证者 iii. 家系筛查
c. ACM/ARVC基因检测的治疗和预后意义 IX. 扩张型心肌病(DCM)的基因检测现状 a.专家共识推荐
b. DCM基因检测的诊断意义 i. 先证者
ii. 家系筛查
c. DCM基因检测的预后意义 d. DCM基因检测的治疗意义
X. 左室致密化不全(LVNC)的基因检测现状 a .专家共识推荐
b. LVNC基因检测的诊断意义 i. 先证者
ii. 家系筛查
c. LVNC基因检测的治疗和预后意义 XI. 限制型心肌病(RCM)的基因检测现状 a.专家共识推荐
b. RCM基因检测的诊断意义 i. 常见RCM基因汇总（见表2）
ii. 先证者 iii. 家系筛查
c. RCM基因检测的预后意义
d. RCM基因检测的治疗意义
XII. 院外心脏骤停幸存者（OHCA）的基因检测现状 a.专家共识推荐 b.临床评估
c. OHCA基因检测的重要性
XIII.猝死(SUD/SIDS)患者死后的基因检测现状 a.专家共识推荐
b. SUD/SIDS基因检测的诊断意义 i.家系筛查
c.基因检测的预后和治疗意义 附录1 基因检测专业术语汇总 附录2 作者简介 表1 专家共识推荐
表2 常见心脏离子通道病或心肌病相关基因汇总 表3 与特定疾病相关的基因检测的阳性率和信/噪比 序论
专家共识推荐：
1、对患有本文所提及的家族性心脏病的所有患者及其家庭成员和近亲，我们推荐对其进行遗传咨询，内容应包括疾病风险评估、临床获益及临床检查或基因检测（I类）。
2、对患者治疗决策的选择不应该仅限于基因检测结果，而应基于对其进行全面的临床评估后制定个体化治疗方案（III类）。
3、 对于多中心即将进行的针对本文提及的遗传性心肌病和心律失常综合征进行遗传评估及针对它们进行以家系为基础的治疗的研究而言，我们认为对其进行基因检测前的相关咨询，基因检测及基因测试结果的解释是有用的。（IIa类） 见表1 专家共识推荐汇总
自从1990年首次发现心肌病的致病基因、1995年首次发现离子通道病的致病基因以来，对潜在的遗传性离子通道病及心肌病的基因检测大大推动了基础研究到临床应用的进程。现在，大多数针对离子通道病及心肌病致病基因的基因检测已成为临床上可靠的诊断手段。而这一过程的成熟需要心脏病专家和心电学专家接受一个新的词汇，基因医学。
对于遗传性心肌病及离子通道病的认识，心脏病学者中存在极大的知识梯度。据估计，在心律失常专家当中，只有不到20％针对小儿心电学专家的培训及不到10％针对成年人心电学专家的培训涉及到的遗传性离子通道病，如长QT综合征。由于基因检测相当复杂，相关的培训以解决和弥补这些知识差距是至关重要的。我们推荐对本共识提及的遗传性心脏病患
者及亲属进行遗传咨询，内容应透彻地讨论其疾病风险、临床获益及临床遗传基因检测的必要性。
有关基因检测更广泛的伦理、法律和社会影响（ELSI）等内容已经超出了本文的讨论范围，而且各个国家已制订了各种规章和规范[2-3]。有关对辅助生殖技术产生的胚胎进行预植入基因检测的可能性和作用方面的质疑不断涌现。如果电生理专家或心脏病学者不能对此进行讨论，那么遗传咨询应由遗传专家或遗传学相关助理人员完成[4-5]。应用多科分类方法对患者及其家系进行研究不但可以更好地对他们进行评估，而且还有助于基因检测前的相关咨询、基因检测及基因测试结果的解释，尤其是对多中心即将进行的与本文相关的遗传性心肌病、遗传性心律失常综合征进行遗传评估及以家系为基础的治疗而言，其作用更大。
基因检测不应被看作是一个放之四海而皆准的办法。有超过50个不同的离子通道病、心肌病相关的致病基因，其中包括数百个基因插入/缺失，移码和剪接等突变位点[6]。表2总结了专家共识中常见疾病及其相关性大于或等于5％的相关基因。此外，基因检测结果与相关疾病之间的符合率不高，或不一致，短QT综合征与其相关基因的符合率仅20％，目前，长QT综合征与其致病基因的相关性也不到75％。其中心肌病，限制性心肌病仅有20％的相符率，而家族性肥厚型心肌病相符率达60％（表3）。因此，仅仅针对一个阴性基因检测结果并不能排除患者没有罹患某种疾病。当对一个有明确表现但基因检测阴性的患者进行诊治评估时，本工作组内没有直接或间接利益冲突的两位非遗传性心脏病学家(Drs. AJ Camm and D Zipes)鼓励医师们去寻找新的致患者患特殊疾病的致病基因。
此外，基因检测结果对疾病诊断，预后和治疗的意义，也是有个体特异性的，应结合临床具体分析（图1）。每个特定疾病在这三个方面的基因检测意义详见本文各部分。基因检测的这个作用满足于对当前情况下所有长QT 综合症患者的病情进行评估[6-8]。无论基因检测是否全面展开，治疗的决策不应仅依赖患者的基因检测结果，而应以基因检测结果为基础，从而做出全面的临床评价。
在先证者中正确的识别明确的致病基因突变位点可为家系亲属提供一个检测其是否携带致病基因的金标准。因为先证者的基因检测结果可能有助于识别该致病家系中高风险的家庭成员，以及确定他们共同的致病原因，并有可能判别其疾病的综合表现，从而协助计划生育。因此，不管是对家系中有临床心脏病表现但基因检测结果阴性的成员而言还是对无临床表现但基因检测结果阳性的成员而言，对其进行特定突变基因检测的结果对疾病有诊断，预后和治疗方面的积极意义 [8]。然而，对患者进行基因检测的年龄及是否对其无症状的家庭成员和其他亲属进行基因检测是由疾病本身决定的。如长QT综合征和儿茶酚胺敏感性多形室性心动过速，对于这些疾病患者而言，基因检测结果可为无症状的、未明确诊断的临床表型者提供预防措施或预防性治疗建议，且基因检测应及早进行，并与年龄无关。对于其他疾病，就应该对其发病进行合理地监测，而不是在儿童时期就对其是否携带疾病相关的基因突变进行确认，因为这些病可能永远不会出现或可能出现在以后的生活当中。关于这些涉及何时进行基因检测的问题必须与其所在家系进行仔细讨论。
由于基因检测结果可能影响临床决策，因此要清楚仔细地理解基因检测结果是至关重要的。不要片面的误解基因检测是决定性检测，其实它是一个概率性检测。许多阳性基因检测结果包含先证者及其家系成员确定携带的致病基因，即众所周知的导致疾病发生的“罪魁祸首”。然而，许多所谓的“阳性”的检测结果仅代表一些毫无意义的DNA变异，用目前的说法叫“不确定意义的变异”（VUS）。直到最近，非健康志愿者中罕见VUS的频率才在已经确定的各种致病基因的跨外显子部分渐渐被确定[9-12]。 表3对已知背景的常见致病基因的罕见VUS频率进行汇总，从而对各种基因检测的“信噪比”进行初步估计。由于商业化的特定疾病基因面板增加，其中包括疾病相关的但较少见的基因（每个基因是与目前正纳入研究的疾病的相关性小于1％），“信/噪”比可能下降，因为很多这些少见基因都往往与可以估计的VUS频率自相矛盾地一起存在。
从对CPVT检测相对较低的假阳性率到针对ACM/ ARVC的检测可能出现的高得惊人的假阳性率说明，VUS问题及与之相关的基因检测结果假阳性率是与疾病本身相关的。假阳性涉及到对一种罕见但非其他致病突变的鉴定。对于许多疾病的特定基因检测，假阳性率是未知的。当基因检测对象的表型是不明确或不存在的时，如筛选，则可能潜在导致假阳性率显著升高。因此，对本文提及的疾病，普遍的基因筛查是没有作用的。因此，基因检测必须针对确定的表型。如果对一个患者的临床诊断存在质疑，为谨慎起见，应该将让其到此种疾病的专业诊治中心进行诊治而不是直接进一步对其进行基因检测。
基因检测不能被视为一个简单的血液检查。本文中遗传疾病检测的概述需要作为综合性心脏遗传评价的一部分，所有上述问题，包括a）先证者的诊断确定性和专业知识，b）在基因检测概率的性质和需要预先告知病人基因检测的内在不确定性，c）需要谨慎看待获得家族的疾病显性概率和基因表型的意义。
I.长QT综合征（长QT综合征）基因检测现状 专家共识推荐
1. 对于根据患者临床病史，家族病史以及心电图（静息12导联心电图和/或行运动或儿茶酚胺负荷试验后）表现，心脏专科医师高度怀疑LQTS的任何患者，我们均推荐对其进行全面的或以LQT1- 3（KCNQ1，KCNH2和SCN5A）基因为靶基因的基因检测。（I类） 2. 排除各种继发性原因导致QT间期延长的情况（如电解质异常、心脏肥大，束支传导阻滞等）后，对于任何无相关症状的原发性QT间期延长患者，我们推荐对其进行全面的或以LQT1- 3（KCNQ1，KCNH2和SCN5A）基因为靶基因的基因检测。（I类）。QT间期
延长的定义为在12导联心电图中，QTc＞480ms（儿童）或＞500ms（成人）。
3. 对任何无症状的继发性QTc延长的患者（12导联心电图示QTc＞460ms的儿童患者或QTc＞480ms的成人患者），则可以考虑对其行全面的或LQT1- 3（KCNQ1，KCNH2和SCN5A）基因为靶基因的基因检测。（IIb类）
4. 对于确定携带致病突变基因的先证者的家庭成员和其他近亲而言，我们推荐对其进行特定突变基因的基因检测。（I类）
先天性长QT综合征（长QT综合征）是一种遗传性疾病，其标志性特点
为心电图QT间期延长和T波异常，以尖端扭转性室速（TDP）为标志性心律失常，有晕厥倾向，“癫痫”，发生于心脏结构正常的年轻的心源性猝死个人（SCD）[13]。长QT综合征特异病例表现在他们休息的12导联心电图诊断QT间期延长，而大约10-40％长QT综合征患者（特异病例和家属）在休息时QT间期正常被称为“正常QT间期“或“隐性“LQTS[14-17]。除了计算机测量QT间期值，手动对T波和U波形态仔细的检查是必要的。细微的检测线索就可能发现存在长QT综合征。运动测试、儿茶酚胺压力测试和动态心电图监测可能会增加一些病例[18-22]。临床诊断灵敏度评分，较基因检测更早进入长QT综合征遗传学领域，仍然有助建立临床诊断[23]。次要原因有作为复极变化而被排除。
据估计，至少有12,500长QT综合征患者是强调明显的临床症状[24]，表现为从婴儿期到终身都存在猝死的特性。长QT综合征更有可能出现在青春期前和青春期后的女性[17,,25,26]。除了年龄和性别，QT间期延长的程度是触发心脏事件（晕厥或心脏骤停可能性）的指标，而这种心脏事件的发生，尤其是在接受治疗时，是一种强有力的再发预测指标[27-29]，未经处理的10年死亡率约为50％[28-31]。 LQTS基因检测的诊断意义
LQTS常见基因总结（见表2）
自最初于1995[30,32]、1996[33]年发现长QT综合征致病基因位点以来，至少有13种长QT综合征基因已被报道[34-40]。全面的开放阅读框的典型分析，发现致病基因- KCNQ1编码Kv7.1通道亚基（LQT1），KCNH2编码Kv11.1（LQT2）和SCN5A基因编码Nav1.5（LQT3）存在于75％的长QT综合征患者上（表2）[15,41]。如加入对变异（CNV）的KCNQ1和KCNH2基因的重排检测[42,43]，则结果会增加至80％。因此，近70％的长QT综合征源于功能缺失，涉及Kv7.1钾通道基因突变（LQT1）或Kv11.1（IKr）钾通道（LQT2）约5-10％，次要的是“获得性功能”的Nav1.5（顾正龙）钠通道（LQT3）突变。另外10个次要的长QT综合征的基因占小于5％长QT综合征病例。
并且，大约15-20％长QT综合征的致病基因仍然难以捉摸。大部分的长QT综合征为常染色体显性遗传，如罗曼-沃德综合征。零星（或从头）改变发生于＜5-10％时程。从一般长QT综合征的流行学推断，常染色体隐性形式，即Jervell的和Lange-尼尔森症候群长QT综合征，可能影响不到万分之一的人群，其原因是完全丧失Kv7.1通道的功能，结果除了耳聋，还会增加心脏病风险[44,45]。
除常染色体显性遗传和常染色体隐性长QT综合征，安德森-泰维勒综合征（ATS）和Timothy综合征（TS）分别对过去作为LQT7和LQT8的长QT综合征进行分类。该苯丙胺类兴奋的心脏异常表型，包括TU波和QTU延长。ATS1（LQT7）是由于编码Kir2.1钾通道蛋白的KCNJ2基
因发生突变所导致的，而大约50-60％d的AST患者可检测到KCNJ2基因异常。TS患者可见显著延长的QT间期和并指畸形TS1(LQT8)患者是由于编码L型钙通道亚基的CACNA1C基因发生功能增益性突变导致的。 先证者
随着基于研究的基因检测时代的到来之后，LQTS的基因检测在过去5-10年内已逐渐在形成一种具有临床可行性的诊断性检测[46]。对具有典型LQTS表现的患者的KCNQ1,KCNH2和 SCN5A基因进行基因分析，这其中包括对KCNQ1和KCNH2 基因组重组的拷贝数变异（CNV）检测，有人发现75-80％的患者可能检出致LQT1、LQT2及LQT3的基因突变。而另外10个较罕见的LQTS基因检出率不到5％，这显著增加了假阳性的几率。相应地，无论是对目前所有已知的LQTS基因进行广泛筛选还是仅针对3个主要的LQTS基因型进行检测均是可取的。在本共识中，我们认为基因检测结果阴性本身并不能完全排除LQTS的诊断。
对于临床工作者根据患者临床表现、家族史、QT间期、T波形态以及对自行车（平板运动）试验或者儿茶酚胺负荷试验结果进行综合评估后，怀疑患者为LQTS时，我们推荐对其进行LQTS致病基因的检测[47]（I类）。由于目前临床上LQTS致病基因检测手段比上世纪90年代及本世纪00年代初仅仅基于研究的基因检测手段具有更高的敏感性，所以如果患者既往曾在研究机构进行过基因检测，应该针对LQTS的致病基因进行重复检测[48,49]。如果患者具有以下特点：发生的心脏事件与运动相关，静息心电图显示轻微延长或正常的QTc（＜460ms）以及运动诱发多源室性早搏，
应该考虑患者可能患有儿茶酚胺敏感性室速（CPVT）（见第二节 CPVT）或者合并其他临床表现的Andersen-Tawil综合征（ATS1/LQT7） [50,51]。
我们不推荐仅依赖于患者既往晕厥病史而没有心脏科医师会诊即对患者进行LQTS致病基因的遗传学检测，也不建议把LQTS基因检测作为筛选运动员的常规检查部分，更不能将其视为广泛筛查的手段。在LQT1-3致病基因中，某些重要而罕见的变异在人种间的显著差异（即非同义基因变异在白种人中为4％，而在其他人种中是6-8％）使正确判定基因突变变得复杂化，这就要求针对LQTS致病基因的基因检测应该基于临床疑诊病例而非盲目地针对所有就诊患者[52]。一些国家甚至对没有遗传疾病证据或是在近亲中没有明确基因突变证据的患者进行基因检测有着严格的立法限制。
我们推荐对一些没有明显症状但原发性QT间期延长（儿童QTc≥480ms，成人≥500ms）较明确的患者进行LQTS致病基因检测（I类）。原发性QT间期延长即是QT间期延长不是继发于其他可致QT间期显著延长的疾患（例如电解质紊乱、心肌肥厚、束支传导阻滞、糖尿病）。要，对于同步12导联心电图上的QTc值（并非24小时动态心电图的最大QTc值）≥460ms儿童患者以及QTc≥480ms成人患者，可以考虑对其进行LQTS致病基因检测（IIb类）。本共识建议对筛选出的具有长QT间期但无症状的患者进行遗传学检测的QTc值，即区别是否对患者进行遗传学检测的划分界限值，要高于最近AHA/ACCF/HRS制定的最新指南提出的值，它们基本均将“QTc延长”界定为成年男性QTc＞450ms，成年女性QTc
＞460ms[53]。有关基于特定QTc值对LQTS患者进行基因检测的可能阳性检出率的仅有资料显示其阳性率约为50％，这其中包括对QTc＞470ms的2-4周大的婴儿也进行基因检测[54]。
在对于单独的药物相关性LQTS中，LQTS致病基因检测的作用需要个体化考虑。在药物诱导LQT的病例中，发现大约10-20％的患者具有LQTS相关的基因突变，而对照组的VUS率为4％[55-57]。若一个先证者被查出有药物相关性尖端扭转型室速，那么我们认为应该考虑对其进行LQTS致病基因检测（IIb类），同时我们推荐对其一级亲属进行12导联心电图检查（I类）。我们将在“死后基因检测”章节（第13节）对婴儿猝死综合征患者和病理解剖阴性的不明原因猝死的患者进行基于LQTS的死后遗传学检测的重要性进行详细阐述。
最后，因为所有的基因检测结果均有一定的概率性而非决定性或二元化结果，所以应该极其慎重地针对解释基因检测结果存在的这一问题适合于本共识提及的所有疾病。本共识提及的所有疾病的基因检测结果解释均存在这一问题。 家系筛查
当某个致病基因在临床先证者中被鉴定出来后，我们建议对其所有的一级亲属（即父母，兄弟姐妹，子女）进行特异的突变基因检测[7-8]，即使他们没有任何临床症状和心电图表现也应该对其进行遗传学检测。而要排除这些家族成员患有LQTS唯一的办法就是，在对他们进行基因检测时没有发现已经确定的先证者携带的LQTS致病相关的突变基因。一份正常静
息心电图显示QTc “正常”并不能作为排除LQTS的依据。倘若基因检测、病史及12导联心电图均阴性，那么LQTS就能基本排除。然而，对于那些特定突变基因进行检测显示阴性但QTc延长的患者来说，就要考虑对其进行重新检测，这包括对已经检测的基因进行重复检测更或者进一步对所有独立的LQTS致病基因进行广泛筛查。本来，如果条件允许，应该根据患者携带的致LQTS突变基因的遗传轨迹，以患者一级亲属为中心采用同心圆方式进行扩展选择患者远亲来进行临床评估和遗传学检测。这就意味着其实有必要对患者同一家系中的二级及三级亲属进行基因筛查。 LQTS基因检测的预后意义
在过去的15年里，LQTS基因型与表型的关系大都不甚明了，其中包括基因型相关的心电图表现、致心律失常因素、本身病史以及特定基因型对药物治疗的反应[58-61]。这些关系大部分都与3种主要的LQTS基因型有关：LQT1、LQT2和LQT3。基因检测结果与传统危险因素（如性别，发病年龄，静息时QTc长度和晕厥）一样，可以作为判断预后的独立危险因素[24]。LQT3与其他2种更为常见的钾通道功能失活亚型（LQT1和LQT2）相比，其发生致命性心脏事件的风险最高[59]。另外，在LQT1和LQT2这两种主要的LQTS基因型中，基因突变位点及其导致的蛋白质功能障碍被视为与QTc＞500ms这一危险因素风险系数相当的独立危险因素[62,63]。除了基因突变类型、部位和突变对细胞产生的功能障碍这些因素明确影响对LQTS患者进行危险分层外，在少数的致LQTS突变基因中发现一些特异突变（如A341V-KCNQ1, E1784K-SCN5A）也影响LQTS的危险分层[64,65]。
LQTS基因检测的治疗意义
β受体阻滞剂是最初用来对大多数LQTS患者进行治疗的药物[66-69]。在3种最常见的LQTS基因型中，β受体阻滞剂对LQT1患者是最有效的，对LQT2患者的治疗效果次之，对LQT3患者治疗效果最差[70]。相反，由于LQT3致病病理基础与缓慢钠通道有关，则以普萘洛尔（优先选用的β受体阻滞剂）为主，联合美西律、氟卡尼或雷诺嗪这一方案作为治疗LQT3的首选药物治疗方案[71-73]。
对于患者治疗方案的制定，我们不能单独根据基因型（LQT1-3）或已经鉴定出的特异性致LQTS突变，而应该将患者的基因型和突变资料与其他非遗传学危险因素相结合，综合评估患者的风险后，制定个体化的治疗方案，这在对一个无症状的LQT3患者行ICD一级预防前尤为重要，必须针对该患者基因型以外的其他危险因素进行评估后方能决定。 II. 儿茶酚胺敏感性多形性室速（CPVT）基因检测现状 专家共识推荐
1. 对于那些基于其临床病史、家族史以及通过自行车试验、平板运动试验或儿茶酚胺负荷试验等应激测试诱发的心电图表现，由心脏病专科医师根据临床指南疑诊为CPVT的任何患者，我们均推荐其行全面的或以CPVT1和CPVT2（RYR2 和 CASQ2）基因为目标的基因检测。（I类）
2. 对于确定携带致CPVT突变基因先证者的家庭成员和近亲，我们推荐对其进行特异突变基因检测。（I类）
儿茶酚胺敏感性多形性室速（CPVT）是一种以肾上腺素能介导使无器质性心脏病的年轻人发生室性心律失常并导致其晕厥、心脏骤停和心脏猝死（SCD）为特征的遗传性疾病[74-75]。典型症状多出现于情绪激动或劳累当时。CPVT患者的平静心电图往往是正常的，但运动负荷试验往往能诱发双向性室速或多形性室速。然而，运动诱发单个室早或室早二联律也可能为具有CPVT发病基质患者的唯一表现。少数患者以应激或激动时出现室颤为首发症状。一些患者可能通过动态心电图记录到与儿茶酚胺相关的心律失常。
与LQTS，BrS和心肌病患者相似，CPVT患者也常常会出现一些包括偶发房早、短阵房速和阵发性房颤之类室上性心律失常，这尤其见于运动或情绪激动时诱发CPVT的过程中。
CPVT患者出现症状的平均年龄为8岁，但有些患者直到成年也可能不会发生一次晕厥。大约30％的患者在10岁以前出现症状，60％的患者在40岁前出现至少一次晕厥事件[76]。 CPVT基因检测的诊断意义 CPVT常见基因汇总（表2）
有2个致CPVT的突变基因已被证实：一个致病突变是位于负责编码心脏斯里兰卡肉桂碱受体（RyR2）的基因上，它以常染色体显性遗传方式遗传；另外一个较少见的致病突变位于负责编码心脏肌集钙蛋白（CASQ2）基因上，它以常染色体隐性遗传方式遗传[77,78]。 先证者
大约65％的CPVT先证者被发现携带RYR2突变，而CASQ2突变的发病率要低得多，据估计大约为3-5％，基因筛选确认了65％临床诊断CPVT的患者携带突变的致病基因[76,79]。
RyR2突变导致CPVT1显性遗传，目前已经发现了100多个RYR2突
变位点，它们影响了RYR2表达蛋白的特定区域[50,80]，主要位于密码子2200-2500的FKBP12.6结合区域，以及开始于密码子3700的跨膜段的C-末端。因此，由于RYR2基因容量较大，一些实验室仅选择性对包含这些关键部位的外显子进行筛查。而我们建议今后的筛查应针对RyR2基因的大部分区域进行测序筛选。由于现有资料表明，已有位于“簇”以外的突变位点被发现，所以仅针对定位于RYR2的105位外显子特定位点为目标的CPVT基因检测是不够的。
CASQ2定位于染色体1p13.3-p11，它导致CPVT2呈常染色隐性遗传。CASQ2突变比较罕见，到目前为止，仅发现这个基因的12个CPVT相关
突变位点和3个非同义多态性(www.fsm.it/cardmoc/)。由于有文献报道了在非近亲结婚的家庭中的发现双杂合子病例[81]，所以目前尚不能确定
CASQ2突变是否也能导致表型的常染色体显性遗传，故有理由对散发的RYR2突变检测阴性的先证者的CASQ2基因进行筛选。
据报道，有近30％的CPVT患者以心脏骤停作为临床首发症状[76]。因此，RYR2突变可能是导致肾上腺素能介导的特发性心室颤动（IVF）发生的原因，而我们认为这类病人应该接受基因检测。CPVT患者基因检出率是最高的（65％），特别对那些出现典型的双向性室速的患者最有应用
价值，而相反，在没有典型临床表现（肾上腺素能诱发的晕厥或特发性室颤）的患者中检出率要低得多（＜15％）[79]。值得注意的是，婴儿猝死综合征患者已被证实也与RYR2突变有关[82],但目前尚不清楚是否该对这类患者进行系统全面的RYR2筛查，也不清楚对其进行筛查是否是有价值的。
最近，有报道称发现另外两个突变基因同样能导致与经典的CPVT特征类似的心律失常（拟表型），它们分别是KCNJ2和ANKB，前者编码介导IK1电流的Kir2.1钾通道，而后者负责编码一种细胞骨架蛋白—锚蛋白B[83,84]。虽说对CPVT患者而言，是否要对其这些基因进行系统筛查尚不十分明确，但是，如果对前述的RYR2基因检测结果呈阴性，则可能需要考虑对CPVT的拟表型进行检测（即可能需要对上两种基因进行筛查）。另外，如果24小时动态心电图检测可见大量的异位心律，且U波较明显，则考虑对KCNJ2进行检测。 家系筛查
当发现临床先证者携带一个可能的致病突变基因时，我们建议对其家系中的所有一级亲属进行基因筛查。另外，有条件的话还应对其一级和二级亲属进行包括运动负荷试验在内的临床评估和遗传学检测。对于临床症状不明显的患者，也应该对其一级亲属进行RyR2 style=\宋体;\和 CASQ2 突变的检测以排除他们是否也携带该致病基因。 CPVT基因检测的治疗和预后意义 虽然CPVT患者的危险分层与基因型无直接联系，目前对于CPVT1突变基因检测阳性与否也与当前制定治疗方案无关，但由于CPVT可能以猝死为首发症状，所以通过基因检测对其家族成员进行临床评估和制定治疗决策至关重要。对CPVT患者的所有家族成员早期进行基因检测是非常重要的，这有利于我们在症状出现前明确诊断，早期给予患者以适当的干预措施，比如预防性应用β受体阻滞剂治疗等。考虑到CPVT发病年龄较早，且与SIDS相关，我们认为对于一个已知携带CPVT相关的突变基因的家族来说，在家庭成员出生时就应该进行基因检测以验证其是否携带致病基因，并建议给予突变检测测阳性的个体以β受体阻滞剂治疗。 III. Brugada综合征（BrS）的基因检测现状 专家共识推荐 1. 对于那些基于其临床病史、家族史以及心电图表现（静息的12导联心电图或/和药物激发试验后），由心脏病专科医师根据临床指南疑诊为BrS的任何患者，对其行全面的或以BrS1（SCN5A)）基因为目标的基因检测是有用的。（IIa类） 2. 对于心电图单纯表现为2型或3型的患者不推荐对其行基因检测。（III类） 3. 对于已证实明确携带BrS致病突变基因患者的家庭成员和近亲，我们推荐对其行特异突变基因检测。（I类） Brugada综合征（BrS）是一种以右胸导联ST段抬高为特征的一种遗传性疾病，并且经常伴有心脏不同水平的传导延缓、发生致命性心律失常 的潜在风险以及家族史中有猝死病史等特点[85,86]。典型的BrS多发生于30-40岁男性，是导致年青人猝死的重要病因。据估计，有明确临床表现的BrS在西方国家的发病率为1/5000-10000,而在南亚地区的发病率可能会更高。另一方面，临床症状不明显但具有I型Brugada样心电图表现的患者的发病率可能更高[86A]。而具有BrS表现的儿童患者比较罕见。 对BrS患者进行危险分层常常是基于患者的临床参数，临床症状尤其重要。有文献报道，既往有心脏骤停及晕厥病史的患者有再发致命性心脏事件的风险[86,87]。而借助包括对患者进行心内电生理检查的结果等其他因素来对其进行危险分层尚存在争议[86-90]。目前，对于高危BrS患者，应建议其行ICD植入治疗。同时一些学者也提出（特别是针对一些中低危患者来说），应用奎尼丁治疗是有效的[91]。 BrS基因检测的诊断意义 常见BrS致病基因汇总（表2） 目前发现BrS的致病基因至少牵涉8个基因。其中编码心脏钠通道的 SCN5A基因占了基因型阳性的BrS病例的绝大部分（＞75％）（见表2）。 然而，在对具有明确临床表现的BrS患者进行基因检测时，SCN5A基因异常的检出率仅为25％[92]。因此，尚有大部分（＞65％）的BrS患者不能确定其致病基因。 先证者 临床诊断BrS不但需要患者具备典型的I型Brugada样心电图图形，而且要求患者满足一个以上的其他临床表现，如不明原因晕厥或家族成员 中具有猝死病史[86]。虽然基因检测并非临床诊断BrS的必需手段，但致病基因突变的确认可能有助于对临床疑诊病人进行确诊。编码心脏钠通道的基因突变导致钠通道蛋白功能缺失，这引起心脏不同部位心肌的传导离散不均一，这是BrS最主要的致病原因[93]。而有文献报道BrS患者钙通道基因与患者心电图上出现的QT间期相对缩短有关[94]。 家系筛查 对于携带潜在致病突变基因的家族来说，其成员是否应该接受随访以及是否应该在特定情况（见下述）下提高警惕均由基因检测的结果所决定。 BrS基因检测的治疗和预后意义 我们目前缺乏有关基因型与预后相互关系的文献资料。对于目前该病所涉及的突变基因的所有功能研究结果是一样的，另外，根据一个meta分析结果来看，在I型BrS患者中，不管是否能检出SCN5A 基因异常，患者预后都无明显差别[87]。然而，有研究针对一小群SCN5A突变导致的BrS（BrS1）患者进行分析后发现，那些因SCN5A基因错义突变而致病的患者较那些导致通道蛋白部分丢失的基因突变而致病的患者预后稍好[95]。后者对于心脏不同部位传导延缓的影响也较前者更为明显。 由于基因诊断对患者预后无预测价值，所以对BrS先证者的治疗方案的制定与BrS相关突变基因的检出与否无关。然而，对于无症状但SCN5A突变基因检出阳性的患者，我们同样建议其尽量避免或防止发热，倘若体温升高，果断地使用退烧药进行治疗。对于BrS患者，不管是否有症状或是心电图表现，都避免使用减少钠通道活性或阻碍其功能的药物[97]。临 床诊断的BrS患者，不管其基因检测结果如何，在临床工作中均需要对其格外警惕。 IV. 进行性心脏传导性疾病（CCD）的基因检测现状 专家共识推荐 对于CCD患者来说，特别是有资料显示其具有CCD家族史，无论是否合并先天性心脏病，可以考虑将基因检测作为患者确诊检查的一部分。（IIb类） 若先证者被证实的确携带致CCD的突变基因，则推荐对其家庭成员或近亲进行特定突变基因检测。（I类） 本节仅针对家族性传导疾病而并非针对继发于器质性心脏病的非家族性（普通）传导疾病进行描述。典型的心脏传导障碍（CCDs）是以心电活动在心房、房室结及心室水平传到延缓为特征的一组疾病。在体表心电图中，CCDs表现为P波增宽、PQ间期延长和QRS波群增宽并伴有电轴偏移。并不是所有心电图表现在发病初期就可以呈现出来，而是随着年龄的增长这些表现才慢慢明朗[97,98]。 孤立型CCD患者心脏结构往往无明显异常，也没有心脏疾患以外的其他表现，其心电图表现包括心房静止，窦房结无功能，窦房传导阻滞以及BrS的特征（见本共识的第III节），虽然患者及其家庭成员携带的致病基因相同，但他们的心电图表现可能存在差异，即这些心电图特征既有可能同时也有可能单独出现在他们的心电图中 [99,100]。而对非孤立型CCD患者而言，他们常伴发先天性心脏病（如房间隔缺损，先天性方式传导阻 滞）[101]，心肌病（如由于核纤层蛋白或心肌细胞骨架功能失调所致的扩张型心肌病，见第9节），或者常伴有心脏疾患以外的其他临床症状[102]。 对于基因检测结果阳性的CCD患者，目前尚无系统的临床资料对其发病年龄及其进展过程进行描述。但对大量的CCD家族的长期观察发现，因为许多携带致病基因的患者随着年龄的增长PR间期及QRS波群时限均有所延长，所以携带SCN5A突变的CCD患者与基因检测结果阴性的人在40岁以后他们的心电图表现就会出现明显差别[97]。 CCD基因检测的诊断意义 大多数携带突变基因而致病的CCD患者均为常染色体显性遗传，散发病例及隐性遗传方式致病的病例比较罕见[100,103,104]。在孤立型CCD患者中，大多数家族遗传性CCD患者均是由于编码心脏钠通道a亚基的SCN5A基因突变导致的[105,106]，同时也有报道说编码钠通道b亚基的SCN1B基因突变亦可导致CCD的发生[107]。最近，有文献报道，发现Ca离子通道基因中瞬时受体电位阳离子通道M亚家族的第4成员（TRPM4）基因的突变与进行性CCD有关[108,109]。据估计这可能是导致右束支传导阻滞（25％）或房室传导阻滞（10％）这两种CCD的重要原因。综上所述，对孤立型CCD患者进行基因检测时需要对SCN5A 和 TRPM4 两个基因进行排列检测。 目前对于CCD家族中已经确定的致病基因的相关位点尚不清楚。在特发性窦房结功能不良（SND）的患者中，可以在未知位点确定心脏起搏电流通道的HCN4基因的突变[110, 111]和钠通道基因的突变。然而，由于 在特发性窦房结功能不良（SND）的患者中，更多时候不能检测到突变的致病基因，所以对特发性SND的基因检测需要个体化考虑。 在CCD伴发于诸如房缺之类的先天性心脏病（即非孤立型CCD）患者中，他们的发病更有可能是由心脏转录因子基因（NKX2.5 或者 GATA4）突变导致的[101,112]。即使没有伴发于先天性心脏病，CCD也可能出现在左室收缩功能不全或进展为心脏扩大之前。CCD与它们之间的关系在核纤层蛋白疾病（LMNA基因）、丝蛋白相关性肌病（LMNA基因）以及肌肉萎缩症（如EMD基因）患者中发现，而且还发现伴有骨骼肌和其他异常状况的出现。突变导致的多种（组织特异性的）表现型可能均有一个共同的特征，那就是发病具有年龄依赖性。在一个较大样本的研究中，74％的DES突变阳性的患者均发现有心脏疾患征象，而他们中的大多数（60％）患者呈现出扩张性心肌病和房室传导阻滞的表现[113]。与此相同的情况也可见于LMNA基因突变阳性的患者中[114,115]。在少数具有CCD家族史的家庭中，SCN5A突变或SCN5A蛋白表达不足可能与其发生心功能不全和扩张型心肌病有关系[116-119]。综上所述，对患有CCD并伴发先天性心脏病或扩张型心肌病的患者进行详细的基因排列测序检测有利于发现他们存在或发展成为其他类型的心脏病或非心脏病的可能。对于个别基因的检测应该在经验丰富的心脏病专家对其临床特征审视讨论后进行。 先证者 对于一个CCD先证者的临床诊断的建立是需要一份合适标准的12导联心电图的。对于大多数先证患者来说，若同时伴发先天性心脏病或心 肌病应该进行心脏彩超检查。另外，还应该进行包括心脏MRI在内的影像学检查。对于发病较早的无器质性心脏病CCD患者，特别是患者家庭成员中有人患有心脏传导异常并因此植入人工起搏器者，应该进行CCD基因检测。 针对在CCD的主要相关基因，已经建立了一个完善的心脏特异性基因检测平台。已知的SCN5A基因突变就有超过20 种，在这些突变中，有75％的错义突变能够翻译成预测的全长蛋白，并且在钠离子通道蛋白中这些突变位点是随机分布的。证据显示钠通道功能的丧失是钠通道相关心脏传导疾病的主要机制，无义突变没有错义突变这么常见。除此之外，非同义SCN5A基因变异具有变化多端、种族特异性等特点，但对CCD没有什么影响[120]。目前关于SCN5A基因变异是否会导致NaV1.5功能丧失而引起BrS显型或者CCD或者两者均有的问题尚不是很清楚。总之，心脏传导性疾病的突变基因的确定不仅有利于临床上疑似CCD的确诊，还可以由此把其归类为基因性（潜在的可遗传性）疾病。 家系筛查 逐级的家系筛选对于有CCD突变基因检测阳性的家族是非常有利的。当一个患者诊断为CCD，那么他就成为一个CCD疾病的先证者，它是单独出现还是合并先天性心脏病，对其一级的家庭成员进行仔细的临床研究是非常必要的，尽管他们一般不会有什么影响。先证者突变的基因确定之后，进行家族亲属的基因型分型，有助于排除CCD或者进展中的CCD。由于疾病的临床表现和年龄有关，所以对于那些无临床表现的10岁以下 儿童的进行基因研究方法可能不能用家族中成年人的基因研究的那种方法。总之，对家族成员进行临床和基因的评估被推荐为遗传性CCD疾病或者CCD相关疾病、其他心脏疾病及非心脏疾病的筛查。 CCD基因检测的治疗和预后意义 目前暂无根据基因型来对CCD患者进行危险分层，一些基因突变合并进展中的心力衰竭或者（和）心脏外的临床表现，比如肌病，将CCD归类为遗传性疾病之后，对他们进行随访和治疗。 对于那些有家族成员的CCD突变基因阳性但无其他无症状的家族成员需要进行定期的、前瞻性的随访，注意他们是否出现CCD相关症状、心脏传导功能的恶化、心衰症状的出现。除此之外，对于那些有减慢心脏传导特性的治疗药物，如抗抑郁、抗心律失常药物，应该限制使用。同时当伴有发热不适，应该作为一个独立的激发因子考虑，可能发热会促进钠通道基因突变，需要进行对症处理和预防。因为基因突变对预后没有直接的影响，所以当前，对于这种基因状态的患者，起搏器植入治疗已经被全国或者全世界所接受[121]。 V. 短QT间期综合症(SQTS)的基因检测现状。 专家共识推荐： 1. 根据患者的临床病史、家族史、心电图表现，心脏专科医生若高度怀疑患者患有SQTS，可以考虑对其进行全面的或者SQTS的靶基因（KCNH2, KCNQ1,和 KCNJ2)检测。（IIb类） 2. 若先证者的致SQTS突变基因已经确认，则其家庭成员或者亲戚推荐行突变特异性基因的检测。（I类） SQTS最先是在2000年报道[122]，它是一种发生在患者心脏结构正常但心电图表现为房颤、突发性心脏猝死的一种综合症。该病的主要特征是心电图表现为QT间期缩短，可能伴有胸前导联T波高尖。出现临床症状的年龄较小，有报道表现为新发的突发性猝死恶性事件，有时表现为婴儿猝死综合症[123,124]。SQTS的临床表现多变，从无任何不适到心房纤颤，从反复的晕厥到突发性猝死均可能出现。 SQTS的临床诊断仍然面临着挑战，特别是当需要从大量的常见病中排除其他的诊断，而做出一种这种诊断的时候。目前关于SQTS诊断还没有定义一个明确的QTc间期分界点。一份来自芬兰的流行病学调查，总共涉及10822中年人，结果发现97.5％的男性QTc间期长于348ms，女性则长于364ms[125]。其他的相关研究有来自美国、日本、瑞士，所得出的结果与之前相似，平均的QTc间期为400-410ms，男性平均QTC间期350ms和女性QTC间期365m，低于芬兰研究结果的两个标准差[126-128]。SQTS的基因检测不是仅仅考虑其QTc间期小于2.5％百分位数。相反，QTc间期小于0.1％百分位数更适合那些缺乏临床表现的但又考虑SQTS的患者行SQTS的基因检测。 和LQTS一样，SQTS的QTc间期和正常的对照组存在重合区域，需要结合其他的诊断标准方可进一步的明确诊断。最近出版了关于对SQTS的诊断性积分，分可能性低、中度可能、高度可能三个档次[129]。 对于那些突发性心脏猝死、不明原因的晕厥但符合SQTS的患者给予植入埋藏式体内除颤仪治疗[130]。对于那些缺乏临床表现或者仅仅是有房颤而无室性心律失常患者的治疗措施目前暂无统一标准。对于那些没有接受植入埋藏式体内除颤仪治疗的患者，奎宁丁可作为初始的治疗药物，因为它可以有效的延长QT间期。但是这种治疗需要通过长期的随访来判断其治疗的有效性[131-133]。 SQTS基因检测的诊断意义 SQTS是一种常染色体显型遗传，具有遗传多样性的疾病。目前已经发现了3种致SQTS的易感钾通道基因： KCNH2 (SQT1), KCNQ1 (SQT2), 和KCNJ2 (SQT3) [124-139]。这些 基因的突变可以使钾通道获得或者丧失某些功能。对于I型Brugada综合症患者的心电图伴有短QT间期，同时合并CACNA1C 或者 CACNB2b 的基因突变的报道较少，其实这类疾病可以归类为亚型SQTS[140]。但是目前认为它是Brugada综合症，所以对于这类患者来说，SQTS作为第二诊断或者第一诊断看来是不实际的。这3种钾通道突变导致的SQTS占已报道病例的约20％左右。 SQTS基因检测的治疗和预后意义 由于掌握的病例的较少，目前暂无对其基因型和表现型之间关系的研究。但是，对于短QT相关的基因突变可以产生多种表现型这点已经很清楚。这个结果显示我们做出的临床诊断是针对患者，而非针对家系的。对于高度怀疑为SQTS的患者，基因检测结果不会对治疗产生影响。 VI. 心房纤颤的基因检测现状 专家共识推荐： 1. 本次共识暂不推荐对心房纤颤患者进行基因检测。（III类） 2. 由于目前掌握的数据有限，本次共识暂不推荐对心房纤颤患者的一般基因分型的多态性和位于4q25位点 rs2200733基因型的多态性进行基因检测。（III类） 心房纤颤是一种很常见的持续性心律失常，患病率越来越高。房颤的并发症有脑卒中、心衰、痴呆、死亡[141]。其临床表现包括心悸、乏力、呼吸困难，胸痛等等。许多患者表现为阵发性心房纤颤。房颤的危险因素包括高血压、心衰、心脏瓣膜性疾病等等。它也有一定的遗传基础，有房颤家族病史的的房颤患病率是无家族病史的2倍[142]。如果当家庭成员在60岁之前就患有心房纤颤，那么这个倍数就增加到4.7[143]。 心房纤颤基因检测的诊断意义 心房纤颤为常染色体显型遗传，之前已经发现了多种致病基因，包括 KCNQ1[144-145],KCNJ2[146]，KCNE2[147]， SCN5A[121,148],KCNA5[149]，NPPA[150]。目前发现阵发性心房纤颤 与多种离子通道的突变有关，最常见的是心脏联接蛋白基因，GJA1和GJA5编码翻译联接蛋白40,和联接蛋白43[151]。尽管与心房纤颤相关突变的基因数目有关，但是突变基因的鉴定对于每个家系来说一般是唯一的，也很少导致心律失常。 基因组相关性研究已经鉴别一些常见的房颤相关的突变基因和单核苷酸多态性。发现了相关的三个基因位点的单核苷酸多态性[152-155]。合并单核苷酸多态性和心房纤颤的危险分层有关。但是，没有研究显示特异性基因的变异和房颤的临床结果有关。由于对于家族型的心房纤颤的理解仍处于初步阶段，但是对于有很多家族性房颤病史的患者到研究中心进行相关基因检测是非常有益的。 心房纤颤基因检测的治疗和预后意义 房颤的基因检测结果对其治疗和预后没有影响。 VII．肥厚型心肌病的基因检测现状 专家共识推荐： 1. 当心脏专科医生根据患者的临床病史、体格检查、家族病史、心电图表现及心脏彩超的结果，诊断为肥厚性心肌病，可以推荐对其进行全面的或者肥厚性心肌病的靶基因（MYBPC3,MYH,TNNI3，TPM1）的基因检测。（I类） 2. 对于那些确诊为肥厚性心肌病的先证者的家庭成员或者近亲推荐进行突变特异性基因测试。（I类） 肥厚性心肌病是一种以心肌肥厚、心肌细胞紊乱、心肌纤维化为特征的常见病，患病率约为1/5000[156]。它是一种常染色体显性遗传的疾病，多数的成年患者有典型的临床表现。可以看见从头开始突变但是很罕见[157]。但是，这种家族型疾病在老年人的患病率较低，或者是缺乏典型的 临床表现。相对于其他遗传性心肌病，即使是家庭成员，肥厚性心肌病的临床表现因人而异。外显率(是指突变的阳性率，有助于对该疾病的诊断)随着年龄的增加而增加，但有时不完全是这样。对于没有临床危险因素的患者，发生突发性猝死的风险较低。目前充分的数据显示，植入ICD对于有一个或者多个危险因素的患者是非常有帮助的[158]。虽然肥厚性心肌病的突发性心脏猝死的发生率较本指南的其他疾病要低，但是由于其高发病率而成为最常见的突发性心脏猝死原因之一。许多患者无任何临床表现，导致了对心脏性猝死无法预测，所以家族成员进行逐级的筛选对预防潜在的危险是非常有帮助的。因为本病的临床症状有时候表现很轻，有时不明确，所以基因检测可能成为那些高危险患者最有效的手段。 肥厚型心肌病基因检测的诊断意义 肥厚型心肌病常见基因汇总（见表2） 肥厚性心肌病是因为编码三种肌节收缩蛋白的基因突变所致，所以将其称为肌节性疾病。[159]目前已经发现最少有8种肌节蛋白基因突变导致患病。致病突变基因MYH7，编码心脏肌球蛋白重链，MYBPC3，编码心脏肌球蛋白结合蛋白C，这些在本病中非常常见，差不多1/4到1/3的患者可以见到这种改变。其他的肥厚性心肌病的 致病基因每个约占到1-5％[160]，或者更少。在每种致病基因中，大多数个体基因突变是非常少见的，只是在单一患病的家族成员中更常见。有时候可见突变的源基因，期望这些典型的变异不会导致严重疾病[161]。 尽管缺乏强有力的证据，仍然发现与肥厚型心肌病病程进展有关的致病基因。在共分离现象及ACTN2基因突变中关于共分离的证据很好的证明了编码心肌LIM蛋白[162]的CSRP3基因存在突变[163]。在对TCAP、ANKPD1,JPH2（亲联蛋白）等候选基因的研究中发现了罕见的变异体。 在不同的遗传模式和系统特征的背景下，肥厚型心肌病的一些拟表型表现为常见的心脏疾病的临床表现。这些拟表型包括了合并WPW综合症的肥厚性心肌病复杂的表型和PRKAG2基因突变、Fabry综合症、Danon综合症、线粒体DNA突变及Noonan综合症导致的心脏异常传导。除此之外，肥厚性心肌病和左室心肌致密化不全之间存在基因重复。所以上述疾病都应该对家族成员及近亲进行基因检测。 潜在致HCM的基因和表型之间的关系的对患者的治疗的指导作用是有限的。在不同的疾病的致病基因之间存在许多不同点，但同时也存在大量的重合区域，当然相互排斥也是普遍存在的。MYH7等位基因的突变一般会伴有相对较严重的临床表现。MYBPC3基因突变引发迟发型疾病的发作，但是和其他一样，伴有常见的并发症[164]。对于有大部分家族的家庭成员发生了TNNT2基因突变，可以导致表现为轻微的肥大但是伴有较高的心律失常发生的风险[165]，但不是所有的TNNT2基因突变都符合这条途径。等位基因异质性化合物进一步的解释，就像个别基因突变的罕见通常意味着没有足够的临床数据可靠的特征提供一个给定的变体。 肌节基因测试（包括9种）可以帮助诊断大约60％的典型肥厚型心肌病患者[160]。这个也依赖于患者的选择。对于那些阵发性患病的患者，这 个比例要下降至30％[166,167]。大约5％的患者有两种或者更多的变体（混合型或者双重杂合子）。许多患者中，至少有一种变体的作用尚不确定[168,169]。如果基因测试结果阴性的先证者，但是在已知的致肥厚性心肌病基因的未知区域发生突变，或者在未发现的基因，或者相反没有孟德尔心肌病。目前对这个现象的出现尚不能做出明确的解释，由于缺乏关于大家族非肌节位点的基因标测谱，则支持后一种解释。 先证者 对临床确诊为肥厚型心肌病的患者推荐进行基因检测，其中，特异性突变基因的确证试验有利于其他家庭成员及其他亲戚排除肥厚型心肌病。包括一下几种情况：a：有突发性心脏猝死的家族病史（危险分层时更偏向高危险组，且积极的干预治疗的可能性受到影响）b：家族中有多个亲戚受到威胁，他们需要进行临床评估；c：临床诊断困难，包括当尽管轻微心肌肥厚但伴有肥厚性心肌病的并发症。同样的，对那些死后的标本进行基因分析时，应该考虑那些死于突发性心脏猝死，虽然之前无家族性肥厚性心肌病病史。 对于那些无临床诊断特征的肥厚性心肌病患者不推荐应用基因检测来确诊，除非是经过了专家的临床和详细的家族史评估（评价运动员的心脏）。缺乏肌节蛋白基因突变的证据也不能排除家族型肥厚性心肌病，不确定变体对较低的临床前试验的可能性的致病的肌节基因突变的意义是一个经常遇到的问题。同样的原因，对全民进行HCM基因筛查是不可取的。 家系筛查 当一个假设的致病基因突变在一个正在接受临床治疗的患者上鉴定出来后，建议对其一级亲戚（后代，兄弟姐妹，父母）进行基因检测。对亲戚进行特异性突变基因检测可能要优于对肥厚型心肌病的家庭成员进行临床筛查，心电图、心脏彩超等检查结果正常或者右轻微的异常，或者在疾病的晚期。 对含有突变基因的家庭成员进行基因检测是非常有意义的，可以让一半左右的亲戚不需要进行临床评估和长期随访[170]。因为肥厚型心肌病具有较高的危险性，即使是小孩。所以逐级的基因检测对象需要包括小孩，而且必须进行。这样可以及时的咨询、教育和必要的心理评估。 肥厚型心肌病基因检测的预后意义 潜在基因和突变在患者的危险分层和治疗中的作用有限，目前主要还是根据患者的临床危险因素进行危险分层[171]。常用于危险分层的危险因素主要有突发性心脏性猝死的家族病史[171]，该病史所提供的基因型和临床表现之间的关系对肥厚性心肌病的诊断非常有帮助。比如，表现为肥厚性心肌病但无致病肌节基因突变的证据的患者，则有肥厚性心肌病的家族史的可能性较小，则可称为温和型[172]。足见基因检测阴性对预后也具有一定的意义。只有一些特异性的突变可能会影响预后，一般不能根据孤立基因的测试结果将ICD的植入作为一级预防的指针。许多患者家庭都有一个之前没有发生突变。所以我们需要通过长期的努力去收集关于基因型和表型之间关系的可靠的数据，特别是关于特异性突变方面的[173]。 肥厚性心肌病基因检测的治疗意义 在肌节突变导致典型的肥厚型心肌病，此种突变不会对该病的治疗产生特殊的影响。在肥厚型心肌病的治疗中，突变的类型并不会影响治疗效果和改变疾病病程的。但是，在多项实验性研究和介入治疗的临床二期试验中（地尔硫卓、血管紧张素受体抑制剂和醛固酮受体拮抗剂的应用都可以影响基本疾病的进展），都改变了疾病的进展过程才出现了如此完美的结果[174-177]。最近人们对阻止基因突变检测试验阳性的肥厚性心肌病患者的病程进展产生了浓厚的兴趣[178]。通过基因型分型诊断一些潜在的肥厚型心肌病的方法还处于研究阶段，也许在将来，可以通过基因分型检测对一些潜在肥厚型心肌病患者进行预防性药物治疗。对于少数的亚型肥厚型心肌病患者来说，基因检测可以得到患者及其家系的肥厚型心肌病基因的拟表型。这种基因检测的结果对患者的治疗产生了直接的影响，如利用酶替代法治疗GLA-肥厚型心肌病（Fabry 病）和LAMP2型心肌病（Danon病）的早期移植治疗。 VIII. 致心律失常型心肌病（ACM）/致心律失常型右室心肌病（ARVC） 的基因检测现状 专家共识推荐： 1. 全面或者特定致病基因（ASC2，DSG2，DSP,JUP,PKP2，TMEM43）的检测有助于专家小组对ACM/ARVC诊断标准的制 定。(IIa类) 2. 根据2010的专家共识，若怀疑患有致心律失常右室心肌病的患者（一个主要诊断或者2个次要诊断）可以考虑行基因检测。（IIb类） 3. 根据2010专家共识，对于只有一个次要的诊断标准的患者不建议对其行基因检测。（III类） 4. 若患者明确携带致ACM/AVRC突变基因，则推荐对其家庭成员及近亲行特异性突变基因检测。（I类） ACM是一种渐进性、遗传性心肌病，是35岁以下患者发生室性心律失常和突发性心脏猝死的一个主要原因[179,180]。本病可以累及双侧心室，但最常累及右心室，所以又称为ARVC[181,182]。临床诊断主要根据患者心电图表现，心律失常，心脏结构异常或者心肌组织学异常[181,183]。有明确的家族史和致病基因突变有助于诊断。本病的心脏形态学改变可能类似于扩张型心肌病，但其主要的临床表现是心律失常而不是心衰。从疾病的分类上，致心律失常型心肌病和遗传性心律失常综合症有一定的关联[184]。 在疾病的早期阶段，由于心脏的形态学、组织学、心室功能均无明显改变，临床表现主要是以室性心律失常常见。随着疾病的发展，心肌细胞逐渐丢失，炎症浸润，纤维脂肪组织增生越来越严重。逐渐出现室壁运动异常、室壁瘤的出现、纤维小梁的增加，最终发展到全心扩大和心功能不全[185]。从始至终，本病主要的临床表现为室性心律失常，但是有少数患者表现为心力衰竭[186,187]。 ACM/ARVC是家族性发病，系常染色体显性遗传，其不外显及多变、依赖年龄的临床表现可能会使得孟德尔遗传定律不是特别明显 [188-190]。常染色体隐形遗传比较少见但有报道，在Naxos和Carvajal的心脏皮肤综合症中可以出现[191-195]。复合杂合子（遗传不同疾病的单基因的等位基因）和二基因杂合子 （遗传一种疾病的两种不同的基因片段）是可以鉴别的（10％）[196]，这个有益于对变化多端的外显率和致心律失常型心肌病等复杂性疾病遗传特征的认识。 ACM/ARVC基因检测的诊断意义 ACM/ARVC的常见基因汇总（见表2） 大多数ACM/ARVC相关的基因都编码桥粒蛋白（盘球状蛋白（JUP），桥粒斑蛋白（DSP），血小板亲和蛋白-2（PKP2），桥粒核心糖蛋白-2（DSG-2）和桥粒胶蛋白-2（DSC-2））[192,193,197-203]。也有一些关于单独的桥粒外基因突变的报道。在纽芬兰人口调查中发现有一种在TMEM43发生的S358L突变可以产生一种完全渗透、不典型的疾病，它伴有较高的突发性心脏性猝死和心力衰竭患病率[203]。还在单亲家庭和无血缘关系的患者上发现了TGF-β3突变，但是在他们的亲属同样的染色体位点却没有发现这种改变[204]。心脏的ryanodine受体和一种特殊的临床疾病—ARVC-2有关，ARVC-2是以未成年人突发性心脏猝死和情绪诱导的多形性室速为特点，它的临床特点和遗传特性和ARVC1相似，都可以表现为儿茶酚胺敏感型多形性室速，也有可能是仅仅表现为儿茶酚胺敏感型多形性室速而非ARVC。 有30％-70％的ACM/ARVC的患者可以检测到相关联的桥粒基因突变，其中大多数患者表现显著的等位基因异质性[182,199,206-208]。根据研究对象的地点、种族的不同以及选择何种基因突变为靶基因的严格性的不一样，我们可以得到不同基因分型的成功率。据报道，在荷兰，结合普通的单模标本和先证者效应发现70％的ARVC家族出现PKP2基因突变[208]。在其他的队列研究中，最近研究表明许多之前与ARVC相关的 PKP2突变体实际上是不确定的致病原。之前有三项研究报道大概有0.5％ -1.4％的健康对照组可以发现错义变体[209]。而且，在38例PKP2基因缺陷的先证者中，有9例是复合杂合子，16例双重杂合子，除此之外还发现罕见的桥粒基因的变体[196]。这个表明许多的PKP2变体并不完全是本病的本质。为了弄清楚疑问， 人们又发现了DSG2特定变体的致病性， DSG2可以在0.5％-13.9％的健康对照组中出现[210]。尽管多项研究报道 称，相对于对照组，ARVC患者的有争议的基因变体相对更多，且其可以决定疾病的临床表现[209,211]。因此，ARVC是一种复杂的遗传性疾病，会经常需要和其他疾病相鉴别[196,212]。 由于需要基因检测确证，许多家庭把致心律失常性心肌病当做一种复杂疾病 [196]。目前基因检测主要用于先证者及家系筛查的确证检验，融入临床实践仍需要过程[207]。ACM基因检测能诊断出新的致病突变。我们发现，此前的致病突变被重新划分为良性或临床意义不明的新突变[12]。目前约50％的ACM患者已进行基因检测，健康者16％的基因存在罕见突变。由于基因检测较高的假阳性率，1/3的罕见突变可能误诊。因此，在得到一个ACM/ARVC基因检测的结果时，还有必要对其意义加 以解释。相对于要求患者去专门机构进行基因检测，医生应更谨慎地谈及ACM/ARVC的可疑诊断。 先证者 确证检验是指用基因分型法确诊临床上诊断可疑的疾病。确证检验对于已证实先证者效应的ACM/ARVC患者意义最大，如荷兰人和纽芬兰人[203,208]。用此法验证其他人群尚存巨大困难。由于显性突变减少及致病性不明确，我们有必要重新确定频繁 “个体” 突变的关系并加以归类[185,207]。已知基因诊断率有限，以致于还不能识别疾病外的突变。 由于缺乏临床突变位点，早期的ACM/ARVC认为是“隐蔽的”。疾病的表现仅限于单一共性，例如心前区T波倒置或左束支传导阻滞形态的室性心动过速。可靠和及时的诊断十分重要，然而，患者常存在心源性猝死的风险，因此有必要对治疗方案作出相应地调整。对于这些患者，分离出一个桥粒基因的突变显得弥足珍贵，同时需要密切关注未知的致病突变[207]。 家系筛查 因为ACM具有表现多样性、年龄相关性及疾病不可预知性，使得患者亲属的评估十分复杂。一个不显著的临床评估并不能排除子女患病的可能，也不能预测何时发病。针对家族性疾病这一难题，转诊中心定期评估患者的一代、二代，有时三代的亲属。这不仅加剧了临床资源负担，也对患者亲属造成了心理影响：他们必须终生接受前景不明的疾病筛查。由于 假定自己没有致病基因，部分未发病的患者及其子女未进行筛查，可能会出现恶性心律失常[207]。 明确的基因诊断为先证者提供了有利于家系筛查的有效方案。在典型自体显性遗传模式的家庭中，约半数亲属的基因检测结果为阴性，因此，他们不再有后顾之忧，也无需与子女隔离。资源将有针对性地用于已确诊且需终生检测的ACM阳性突变者[207]。然而，只有当突变的表型明确，或者ACM致病突变的发生率较高时，此方案才是可行的。鉴于许多家庭成员具有复杂的疾病表型及不确定的致病突变，需对有临床或亚临床症状的亲属的“阴性”基因检测结果采取警慎态度 [185,196]。 ACM/ ARVC基因检测的预后和治疗意义 在分离出致心律失常性心肌病的初始突变后，针对基因表型的大量研究可明确一些突变。存在链终止突变和/或, 桥粒斑蛋白疾病的家庭成员中，左心室病变较重；而包含PKP2突变的人群可能较早出现临床症状及室性心律失常[182,213,214]。家族内的表型具有明显的不同[215]。但是，与HCM不同，具有猝死家族史的ACM患者似乎并无预后不良的表现，也就是说初始突变预测风险价值有限。 方差分量分析显示，遗传和环境修饰基因致使疾病的外显和表型大不相同，同样携带相同遗传性心律失常基因突变的家庭成员可能出现不同类型的心律失常[215]。系统研究可能最终在分析预测和治疗领域描绘出基因全貌，但这样做为时过早。 正在进行的后续研究将揭示出疾病的演变过程，即阳性突变者中逐渐增加的沉默突变。有必要定期重新评估以完善数据并制定治疗指南。动物实验及缺乏对照组的临床报告表明，长期剧烈的体力活动——特别是耐力训练，可能会加快疾病进展[182,216]。在缺乏大规模临床实验的情况下，对于突变阳性者或表型阴性者健康的生活及运动建议必须加以权衡。 IX. 扩张型心肌病（DCM）基因检测的现状 专家共识推荐： 1. 对于具有DCM，严重心脏传导疾病（一度，二度或三度传导阻滞）和/或有过早意外猝死家族史的患者，推荐全面性或针对性（LMNA和SCN5A基因）地进行DCM基因检测。（I类） 2. 对于具有家族性DCM的明确诊断，辨识心律失常和综合征特点的高危因素，有利于家系筛查及有生育计划的患者，基因检测可能有用。（IIa类） 3. 若先证者被证实携带致DCM的突变基因，推荐对其家庭成员及近亲进行特定性突变基因的检测。（I类） 扩张型心肌病（DCM）的特征是收缩功能障碍及左心室扩大（LVE）。此处特指遗传性DCM而并非心肌损伤导致的DCM。遗传性DCM患者的病因不明，一般指已排除明确病因的特发性扩张型心肌病（IDC）。通常无法通过特殊表现区分IDC和遗传性DCM。通过IDC一级亲属临床筛查（包括病史，体检，心电图和超声心动图）发现， 20~35％的IDC存在家族性DCM（家族性扩张型心肌病，FDC）[217-219]，且高达48％ 的DCM患者具有左心室扩大的早期迹象[218]。基于上述原因，我们推荐对于病因不明DCM先证者的家庭成员进行临床筛查[220]。尚无大型前瞻性研究表明散发DCM为遗传性疾病，基因检测对于散发性疾病的的作用尚不明朗。 扩张型心肌病基因检测的诊断意义 进行DCM基因检测的目的之一在于识别携带致病突变的高风险亲属。这需要我们不断从临床筛查中整合信息。基因检测也应有利于明确病因，并确定具有心脏外高度危险因素的患者。若对先证者进行一个明确致病突变的基因检测其结果正常，那么其它家庭成员将为自己不存在突变基因感到欣慰。尤其其子女能够过正常的生活，这在青年阶段尤为重要。 先证者 遗传性DCM主要由罕见的非同义突变引起，包括错义，无意义编码，剪接位点或微小插入/缺失突变。多于30个基因的错义突变是是错综并罕见的。然而，所有这些基因引起的家族性DCM患者约占5％。最近报道了DCM基因列表，并突出DCM发病机制中编码蛋白的众多类别，包括细胞骨架蛋白，肌丝蛋白，核包膜相关蛋白及离子通道[221- 223]。尚不清楚最常规的基因检测法能否检测出较大缺失，复制或可辨识的重排。 尽管存在X染色体隐性遗传及线粒体遗传，大部分遗传性DCM仍为染色体显性遗传。基因检测的灵敏度约15％~25％，取决于测试的基因数量及人的表现型。在心脏传导系统病患及家庭成员的肌酸磷酸激酶升高时，其基因检测率可能最高（见表2）。 遗传性DCM具有年龄相关性。罕见的致病突变患者随着年龄增加，可能更易出现疾病表型；也就是说，超声心动图和心电图评估正常的个体并不一定不会发病。 发病年龄横跨婴儿至成年人。具有相同易感基因的DCM家庭成员，发病年龄不尽相同。DCM还表现出不同的临床表现——即使具有相同突变的亲属，个体的疾病表现并不相同，既有可能症状轻微（如轻度收缩功能不全或左室扩大），也可能是严重恶化的病变。 在一些家庭中，婴儿往往比亲属病得更重。幼儿发病更应采取积极措施，例如筛查其一级亲属有助于诊断。值得注意的是，DCM幼儿可能并存代谢遗传及线粒体遗传。 DCM与肌肉萎缩相关，任何病因不明的骨骼肌病患者均应接受心功能评估。与DCM关系最密切的是肌营养不良，一种由抗肌萎缩蛋白基因突变造成的病变，这种病也可导致假肥大型肌营养不良（DMD），Becker型肌营养不良（BMD）以及X染色体遗传性心肌病（XLCM）。DCM还可见于强直性肌营养不良，肌原纤维肌病及肢带型肌营养不良症患者。 当心脏传导系统病和/或致死性心律失伴随肌肉萎缩症时，往往与DCM相关联，且为Emery-Dreifuss肌营养不良（LMNA或EMD基因突变引起）的突出表现，也与DES基因突变引起结蛋白相关肌病（DRM）有关[224]。 家系筛查 若采用基因检测的方法辨识特发性DCM患者的遗传倾向，应至少评估其3代家族病史。特发性DCM患者的一级亲属均应检查超声心动图。基因检测将影响心律失常的风险评估。心源性猝死的风险在LMNA和DES基因突变的人群中明显增加[224]。以上说明预防性ICD治疗不能仅取决于心脏射血分数[220]。 扩张型心肌病基因检测的预后意义 DCM基因检测的预后意义在于评估LMNA和DES突变介导的心源性猝死。 扩张型心肌病基因检测的治疗意义 DCM基因检测旨在治疗DCM患者及LMNA基因突变引起的心脏传导系统病（CCD，也见第四节）患者（图1）。由于CCD（如一度，二度或三度房室传导阻滞）和室上性心律失常早于致死性室性心律失常出现，故主张早于晕厥或心源性猝死植入心脏转复除颤器（不是心脏起搏器）[220]。目前还不清楚阳性突变前是否存在预防或延迟发病的药物。基因检测对合并心律失常和/或心脏传导系统病（如LMNA，DES的变异）的系统性疾病（如肌肉萎缩症）也有治疗作用，可选择植入起搏器和/或ICD治疗。 X. 左心室致密化不全（LVNC）基因检测的现状 专家共识推荐 1. 对于心脏病学专家基于患者临床病史，家族病史以及心电图/超声心动图检查，诊断的LVNC的任何患者，基因检测可能有用。（IIa类） 2. 对于已证实明确携带LVNC致突变基因的家庭成员和近亲，推荐对其进行特定性突变基因检测。（I类） 左室致密化不全（LVNC）是从遗传性心肌病中新划分出的一类疾病，其特征为成熟的左心室（LV）形成大量罕见的小梁结构。LVNC是由于心肌发育障碍而形成了完全致密的心肌[225]。临床和病理学发现，LVNC的主要特征是左室心肌出现海绵状形态改变，典型的小梁位于左室顶端和侧面中/下部[226- 227] 。除了左室局部存在特征性小梁及小梁间隙凹槽外，心肌不同层面的厚度组成的致密或非致密区也是其显著特点。非致密与致密心肌的比例通常大于2.0，但影像诊断的标准尚存争议。 LVNC患者可有多种临床表现，从无症状到重度心力衰竭和/或心律失常，也可能叠加出现如左心室肥厚，扩张，受限及各种心力衰竭。LVNC的心肌可能出现正常或异常的收缩/舒张，大小，厚度或功能的改变（“波浪型”）[227]。LVNC的血栓发生率似乎较其它类型心肌病高，且与引起神经肌肉病和代谢紊乱的系统性疾病关系密切。在一些家系中，LVNC患者的亲属可能表型一致，家系中具有LVNC特征的成员表现出更典型的HCM（见第VII节），DCM（见第IX节）或限制性心肌病（RCM，见第XI节）。 LVNC较HCM、DCM罕见。其确切的发病率和患病率不明。新生儿，幼儿和成人均可发生LVNC，甚至可见于婴儿，尤其当其合并系统性疾病及代谢紊乱时[227]。 LVNC基因检测的诊断意义 现已明确LVNC家系可通过X染色体遗传，常染色体显性，隐性遗传及母系线粒体遗传（母系遗传）[227- 229]。此外，散发病例很常见，约占60％~70％。尽管少数LVNC的易感基因已被证实，但尚无大量人群的系统性评估。LVNC是由典型的基因突变产生的，包括罕见的非同义变异，错义，无意义编码，剪接位点或微小插入/缺失的突变。约15种基因的突变与此有关，包括细胞骨架，肌节和离子通道基因[230- 236]，其中肌节的编码基因最为常见。此外，诸如巴特综合征的系统功能紊乱及肌营养不良症也与LVNC相关[237- 238]。近期有关LVNC的报道称每个基因都都与超过2％的疾病有关[230，231]，这些基因包括肌节编码基因，f3-肌球蛋白重链（MYH7），I型心脏肌动蛋白（ACTC1），心肌钙蛋白T（TNNT2），肌球蛋白结合蛋白- C的（MYBPC3）和ZASP（也叫LIM结合蛋白3，LBD3 ）[0.232，236]。此外，编码转移酶的一种X染色体基因taffazin（TAZ），其突变可导致年轻男性出现Barth综合征[234,237]。与其它类型的心肌病相比，线粒体病在LVNC婴幼儿中更为显著，需予以评估[229，239]。 先证者 尽管增加基因检测能提高检出率，但仅有约15％~20％的LVNC患者存在已知的基因突变。Klassen及其同事报道了63例无关联的先证者，其6种突变基因的检测率为17％[232]。最近，Hoedemaekers等用17种基因检测56例先证者，其中23人（41％）存在遗传突变[236]。 LVNC的临床诊断依赖于专业知识及影像技术，尤其是超声心动图和心脏核磁共振成像（CMR）检查，心电图结果可支持诊断[227，241]。由于基因检测阳性率低，其对先证者的确诊作用有限。但是，当发现更多的致病基因同时更多的患者接受评估后，临床有偿的基因测试不仅可行而并将广泛使用。 家系筛查 部分LVNC患者可能为X染色体遗传，男性家庭成员的症状或许更明显，女性由于症状轻微（或根本没有）更可能遗传给后代。体细胞线粒体的突变一般不会遗传给下一代，因此需要不同的临床及遗传建议。由于LVNC具有潜在遗传倾向， 对于LVNC患者应至少评估3级家族史，一级亲属均应接受超声心动图检查。 LVNC基因检测的预后和治疗意义 暂未发现LVNC基因型和表现型的关联，因此无法推测基因检测的预后意义。基因检测的唯一目的在于确诊那些经检测为阳性突变的家庭成员。也就是说，治疗完全基于其表型。 LVNC基因检测的治疗目的尚不明确。由于LVNC患者，尤其是幼儿，常与一些疾病如线粒体病，代谢性疾病及Barth综合征关系密切，因而患者及其家庭成员需要确诊后才能进一步治疗及预后改善。 XI. 限制性心肌病（RCM）的基因检测现状 专家共识推荐 1. 对于心脏病学专家基于患者临床病史，家族病史以及心电图/超声心动图检查，疑诊为RCM的患者，可以考虑行基因检测。（IIb类） 2. 对于已证实明确携带RCM致突变基因的家庭成员和近亲，推荐其进行特定性突变基因的检测。（I类） 限制型心肌病（RCM）较罕见，鲜有其发病率和自然病程的报道。RCM表现为心室充盈受损，舒张期容积减少，正常或接近正常的左室壁厚度和射血分数[242]。由于RCM多发生功能性而非结构性改变[243] ，故常合并扩张型心肌病或肥厚心肌病。RCM可分为原发性和浸润性两种，二者均可见于家族性RCM。典型的原发性RCM是遗传性病变，尽管病因不明可能被诊断为特发性疾病。但随着RCM的基因研究进展，“特发性RCM”的称谓已不合时宜[244]。 遗传性RCM包括染色体显性，隐性，X连锁及母系遗传，患病的家庭成员有助于推断出遗传模式。心内膜心肌活检可用于诊断可疑浸润或蓄积病变。广泛的间质纤维化是RCM典型的病理组织学表现。心脏传导系统的局灶性纤维化可能导致心脏传导阻滞病。 由于家族性RCM往往伴随或轻或重的骨骼肌病变[245]，因此有必要同时检测骨骼肌病。对于无症状的患者，血清肌酸激酶（CK）轻度升高可能有助于明确骨骼肌病变并针对性进行基因检测。 RCM基因检测的诊断意义 家族性RCM的遗传学评估有以下作用：确立诊断，预测RCM可能伴随的综合征，评估有患病风险的家庭成员；计划生育。由于家族性RCM常伴随系统性疾病，故临床基因检测有助诊断。 RCM常见基因汇总（表2） 同其他类型的心肌病一样，家族性RCM属于不同类别。据报道，RCM相关的突变存在于编码肌蛋白/肌丝的四个关键的基因中（MYH7，TNNT2，TNNI3和ACTC），MYH7和TNNI3基因突变分别造成约5％ 的RCM（见表2）。肌节基因突变仅表现为心脏受限，而无骨骼肌病变； MYH7突变通过改变心脏肌球蛋白重链C-末端可能造成骨骼肌Laing远 端病变[246]。尽管编码心脏肌节的其它基因未出现特殊表型，但仍有致家族性RCM的可能。 先证者 通过小规模队列研究的遗传特征草图可以推断出RCM的基因突变。一项针对12例RCM患儿（平均年龄5.1岁）的8个肌节基因和DES检测中，4人有杂合性肌节基因突变，2人为新发突变[249]。这些受试者中无一检测出DES基因突变。在另一项针对15例RCM患者5个肌节基因的检测中，8人存在突变基因 [250]。 遗传性蓄积病，如血色沉着症或糖原沉积病，可引起心肌病——RCM是其常见类型[242]。家族淀粉样变性是种多器官疾病，表现为蛋白错误折叠且病理性沉积于器官当中。有时病理性淀粉样沉积仅发生于心脏。虽然有报道称其它基因的突变也可导致淀粉样变性，然而家族性心脏淀粉样蛋白仍是由TTR基因（也编码甲状腺激素结合蛋白）突变造成的最常见的病变[251]。尽管甲状腺素淀粉样变性没有种族或性别差异，但TTR突变在某些些种群更为普遍。例如约3.5％的非裔美国人的TTR基因存在缬氨酸22Ile突变[252]。 Noonan综合征的基因型和表型均具有异质性，其特征包括身材矮小，特征性面容，蹼颈及HCM或或者RCM [253]。诊断为Noonan综合征的个体约有50％存在PTPN11基因突变[254]，但是存在HCM或RCM的Noonan综合征个体则很少有PTPN11的基因突变[255]。其它易感基因包括SOS1、KRAS、RAF1、SHOC2及NRAS。一项研究表明50％（42/84）患者具有轻度心电图异常，包括电轴左偏，左胸前导联小R波及异常Q波[256]。在存在心肌病的患者中，PTPN11基因突变较少（6％），而RAF1突变较多（95）[257]。因此，对合并有心肌病的Noonan综合征患者应进行更大范围的基因检测。 家系筛查 与其它心肌病相比，RCM早期发现更困难，因为心脏尚未发生扩张或增厚，而轻度的多普勒异常也可在高血压、冠心病或高龄人群中出现。因此，找到一个明确的基因突变有助于筛查具有明确家族史的家族成员及那 些潜在特征提示家族性RCM是否具有危险。与扩张型心肌病及左室致密化不全心肌病不同，特发性RCM患者应该至少调查三代家族史，所有一级亲属均应接受超声心动图评估。 RCM基因检测的预后意义 基因检测结果对于特发性RCM患者的预后判断意义不明确，但对于了解如TTR淀粉变性易患性是否发展为综合征还是有用的。基因检测可以更好地评估具有RCM家族史的预后信息。 RCM基因检测的治疗意义 基因检测结果直接应用于RCM的治疗尚未被证实，多只影响心律失常的判断。虽然尚未发现明确关联的基因型-表型关系，但存在于TNNT2、DES或LMNA的基因突变大大增加了发生心律失常可能性。对于多系统 受累的病症，认识导致心脏生理受限的潜在综合征，能找到一些特殊的治疗办法，比如说TTR淀粉变性的移植或对于一些沉积病酶的替代治疗。非肌节基因的突变引起的RCM经常伴有骨胳肌病和心脏传导疾病。RCM和并血清肌酸激酶升高提示突变在基因编码区（DES）或核纤层蛋白（LMNA）。因为与心源性猝死密切相关，继发于DES或LMNA的RCM，特别是有房室传导阻滞或束支传导阻滞的，应考虑预防性植入ICD[228,229]。 XII．院外心脏骤停幸存者（OHCA）基因检测的现状 专家共识推荐： 1．对于OHCA幸存者进行基因检测对医学评估结果有指导意义，并且可以用于筛查具有亚临床疾病的家族成员。(I类) 2．由于缺乏对明确离子通道病及心肌病的临床指征，常规基因检测并不能明确OHCA的幸存者。（III类） OHCA多发于具有潜在器质性心脏病患者[258,259]。在年龄较大患者（＞40岁），无症状的冠心病是主要病因，而在年青病例，扩张型心肌病及致心律失常型心肌病/致心律失常型右室心肌病较常见。通常的方法是对OHCA幸存者行冠脉造影或心脏影像学检查，对于HCM及ARC/ARVC病例应进行适当的基因评估并筛查一级亲属（见第VII、VIII部分）[258,259]。 对于缺乏器质性心脏病证据的，尽管详细回顾了以往的医学记录或尸检结果，仍有许多种可能。评估应寻找发现亚临床型器质性心脏病，包括ACM/ARVC或心肌结节病[260,261]。继发于心肌离子通道异常表现为心电异常的病例约占总病例的25％，包括长QT综合征，儿茶酚胺所致的多形性室速，Brugada综合征、短QT综合征及早复极综合征[258。，262]。后者是先前未意识到，最近才被描述的OHCA幸存者的潜在因素[263]。 多数OHCA幸存者接受ICD植入均是合理的，但仍有必要进行进一步诊断，以减少复发并更好地评估家族成员是否处于具有遗传性的高危状态。诊断首先依赖于系统的临床评估，目的基因的检测有助于明确诊断及家系筛查。 临床评估 回顾事件发生时的情景有助于发现病因。心跳骤停发生在运动时或交感兴奋时的符合长QT综合征1或儿茶酚胺所致的多形性室速；而由于听觉刺激发病的提示长QT间期综合征2；睡眠时发作或心跳停止的是Brugada综合征或长QT间期综合征3特点。特殊家族情况包括神经肌肉疾病的家族史，早期植入起搏器，无法解释的心衰，肌肉萎缩、贮积症或核纤层病变，所有这些均与心律失常有关。 临床检查包括静息心电图（平均信号心电图）、运动试验、动态心电图、超声心动图和心脏MRI。成人应行冠脉造影。肾上腺素和钠通道阻滞剂激发试验可能会分别发现隐藏的长QT间期综合征和Brugada综合征[254]。不能根据复苏后早期心电图来判定长QT综合征、Brugada综合征及早复极综合征，因为QT间期延长可继发于多种生理状态，而J波/Brugada波可继发于低温治疗，并继续一段时间。总之，专业心律失常中心在综合分析所完成的临床检查后诊断意外心跳骤停准确率超过50％[258,262]。 OHCA基因检测的作用 无论诊断是明确或可疑的，对先证者的基因检测是合理的，这对其家族成员的筛查有意义。几乎在所有心肌病、原发性心电疾病均有一定的外显率，迫使家庭成员除进行临床评估外尚需行基因检测。对意外心脏停止幸存者应避免“散弹式”基因检测以节约费用。对于经完整OHCA临床评估的特发性室速患者，有必要基因检测DPP6单体[264]。 XIII．对猝死者死后基因检测的现状 专家共识推荐： 1．对于所有猝死者推荐留取组织标本（5-10ml全血到EDTA管、或冷冻心、肝、脾组织）进行DNA分析、基因检测。（I类） 2．应考虑对尸检阴性的猝死者综合或有目的地做离子通道（RYR2、KCNQ1、SCN5A）基因检测，以尽可能找到死亡的原因，鉴别潜 在的高危亲属，特别是对发作情况倾向诊断长QT综合征或CPVT（如情绪应激、听觉诱发溺水做为死亡原因）。（IIb类） 3．按猝死者特异性猝死相关突变对家族成员和其它活当亲属行特定的基因检测是合理的。（I类） 心源性猝死是部分心血管冬天悲剧及破坏性后果。尸检阴性的猝死定义为从出现症状到死亡时间在1小时之内，多发于青年人（＜35岁），同时尸检未能发现死亡原因[265]。高达1/3死于心脏原因的青年人尸检时无法找到病因[266]。冠脉缺血性心脏病占所有年龄猝死的大部分，但还有其它因素也会引起猝死，包括遗传性心脏病，它既可心影响心肌完整性（心肌病），也可以影响心脏传导系统。 SIDS是指一岁以下婴儿不明原因猝死的一个亚型。虽然对猝死的患者进行了较详细的调查研究，包括大量结果为阴性的尸检，但目前其死亡原因仍然不明。对SIDS死者的遗传学研究结果表明大概有15％的患者患有潜在的遗传性离子通道相关疾病。 SUDS/SIDS 基因检测的诊断意义 在对尸体进行心脏离子通道的分子学方面的研究中，对我们收集尸解中获得的DNA及SUDS/SIDS死者的基因，检测各种心脏各种离子通道疾病相关基因，研究结果显示超过35％的SUD患者死于一些潜在病因[271,272]。这些病因有原发性致心律失常疾病如LQTS、CPVT、BrS。在这些患者我们可以发现15-20％的发生了RYR2基因突变（CPVT相关基因），10-15％的患者出现KCNQ1、KCNH2、SCN5A(LQTS1-3相关基因）。原发性致心律失常疾病易进展为明确原因的死亡。因此，一些死于溺水、交通事故的年青患者可能是途中发生了室性心律失常。而且，超过15％的SIDS患者发现有LQTS、CPVT、BrS相关基因突变[273,274]。 因此，如果对猝死患者进行常规的基因检测，我们会发现25-30％的患者是在1-35岁之间，同时还可以发现有超过15％的患者发生一些已知离子通道疾病相关基因的突变[271,272，274]。对SUD死者的一级亲属进行严格的心脏检查，我们会发现大约有25-30％的人患有遗传性心律失常疾病[275,276]。 家系筛查 对SUD或者SIDS患者进行死因确定对患者亲属有着重要的精神安慰意义，因为它可能使他们觉得安心，他们想知道他们的子女为什么突然弃他们而去。第二，对于那些活着的有相同疾病发病风险的亲属也有意义。接下来的重要任务就是对有发病风险的亲属进行以明确他们是否患病为目标的基因检测，同时往往也需要对他们进行临床评估[227].这样才可以对那些携带相同致病突变基因和/或临床特征的家族成员采取合适的干预 措施。由于对于许多离子通道疾病来说，对猝死者进行死后基因检测有潜在的诊断意义，他们的检测结果可能直接影响其活着亲属的治疗方案，这些专门针对携带突变基因但未死亡的先证者的亲属的治疗方案在第I部分和第III部分详细说明。 利用对所有的一级亲属进行相关的临床检查，同时结合对猝死尸体行心脏离子通道病基因相关检测的分子学尸检结果，对那些存活的人进行发生猝死的危险评估是否更有效尚不清楚。推荐对SUDS患者的所有一级亲属进行恰当的心脏评估。但是考虑到检测工作的复杂性，一般对SUDS患者的一级家庭成员进行基因检测。可以发现约35％的死亡患者有离子通道方面的疾病，这使得心脏离子通道的检测一开始就处于一个重要的位置。尽管如此，由于缺乏相应的赔偿和对储存在EDTA中的血标本、血迹卡、组织冰冻切片等全面的基因测试的标本保存的统一标准，这些都阻碍了对死者进行基因检测[278]。所以需要医学检验工作者和法医病理专家的共同努力，方能是的这项工作的顺利进行。如来自美国的国家医学检验中心，负责标本的收集和保存的完整，这就方便进行分子学的相关研究。对每个SIDS的死者进行基因检测，发现有10％-15％左右的在生前患者LQTS、CPVT、BrS，可能很难有一个不错的前景。基因检测在特定的年龄可能有较高的阳性率（比如小于2个月、4-12个月的婴儿）[279]。相反，对婴儿的父母和兄弟姐妹急性普通的12导体表心电图则更为合适。 SUDS/SIDS基因检测的治疗和预后意义 对SUD患者的亲属进行临床和基因筛选，有助于正处于危险家族成员的发现及相关治疗措施的制定这些治疗策略的制定都是根据关于这个疾病的治疗的其他指南。 附录1：有关基因检测的专业术语词汇表 1、等位基因（Allele）：在染色体上具有相反或者相同的遗传信息的特殊片段，一个等位基因也可以是DNA片段或者单个核苷酸序列。若含有正常的遗传信息则称为野生型或者正常型的等位基因，人类的染色体绝大部分都只表现一种形式。 2、常染色体显性遗传（Autosomal Dominant）：指致病基因位于常染色体上，且由单个等位基因突变即可起病的遗传性疾病。 3、常染色体隐性遗传（Autosomal Recessive）：致病基因在常染色体上，基因性状是隐性的，即只有纯合子时才显示病状。 4、级联检测（Cascade Testing）：是对基因型阳性先证者所有的一级亲属进行基因检测的一个过程，检测他们之间的相关性。如果家族中有一个成员的基因型阳性的话，那么他/她的所有一级亲属都应该进行这个检测程序，以此类推。 5、复合杂合子（Compound Heterozygosity）：在两条同源染色体的相同基因座上有两个突变等位基因的杂合基因型称为复合杂合子。在一个基因片段上有两个不同的但相互关联的等位基因，一对染色体其中的一个，一般常见于常染色体隐形遗传疾病。 6、拷贝数目变异（Copy Number Variation）：两个人之间的基因或者DNA序列复制数目的不一样的这种现象。 7、二基因杂合子（Digenic Heterozygosity）：一个人的两种不同的疾病发生的两种不一样的突变.“第二次打击”可导致不同的临床表现。 8、致病基因突变（Disease-causing Mutation）:：是DNA序列的变异，指在正常健康人中不存在的等位基因，导致某些功能的异常而存在于患病患者中。 9、表达性（Expressivity）：是指表型的表现形式，当两个人有相同的基因型但是他们的表现型所表现的症状却大不一样，表型又可称为展现出不一样的特征。 10、一级亲属（First-Degree Relative）:：具有血缘关系的统称，包括父母，兄弟姐妹、儿女。 11、源突变（Founder Mutation）：这种特殊基因的突变只出现在一小部分独立的群体中，然后在他们衍生的人群中发生突变的概率逐渐增加。 12、基因型（Genotype）：是指人们的遗传物质或者称为DNA序列构成染色体组的特殊位点。 13、先证者（Index Case/Proband）：是指在遗传学或者流行病学研究中，第一个引起临床注意的患者。 14、突变（Mutation）：染色体中的DNA序列发生了改变。 15、致病突变（Mutation – Disease Causing）：是DNA序列的变异，指在正常健康人中不存在的等位基因，导致某些功能的异常而存在于患病患者中。 16、插入/丢失突变（Mutation – Deletion/Insertion）：是指基因图谱中的核苷酸序列的丢失或者插入，丢失或者插入的核苷酸序列小的可为单个核苷酸，大的可以是成百上千的核苷酸序列。 17、移码突变（Mutation – Frameshift）：在外显子上丢失或者插入几个碱基，改变了原来的碱基序列的阅读窗口，可以翻译出一种新的氨基酸序列。移码突变常导致和正常的不一样长度的碱基序列，这样就产生了一种新的终止密码，根据终止密码的位置可以产生长度不一的基因片段。 18、编码区丢失或者插入突变（Mutation – In-Frame Insertion/Deletion）：在编码区内丢失或者插入3的倍数个碱基，导致丢失或者产生单个或者多个氨基酸，但是不影响其他的碱基序列的翻译。 19、错义突变（Mutation – Missense）：DNA分子中的核苷酸置换后改变了mRNA上的遗传密码，从而导致合成的多肽链中一个氨基酸被另一氨基酸所取代，产生异常蛋白质。 20、无义突变(Mutation – Nonsense）：当单个碱基置换导致出现终止密码子时，多肽链将提前终止合成，所产生的蛋白质大都失去活性或丧失正常功能。 21、种系突变(Mutation – Germline)：是指胚胎源细胞（精子或者卵子）具有遗传特性的改变，可以垂直传播至后代身体上的每一个细胞中。 22、体细胞突变(Mutation – Somatic)：除生殖细胞外的体细胞发生的突变或者变异，不会造成后代的遗传改变。 23、外显率(Penetrance)：基因突变后产生任何一种表现型的可能性，如果是表型的表达率小于100％，这种遗传性的缺陷我们就称为表达的降低或者不完全外显。 24、拟表型(Phenocopy):具有与携带特定基因型的个体具有相同的表型而又不具有这种基因型的个体。 25、表型(Phenotype)：根据该疾病的形态学、生化特性、分子学特征，我们所观察到患者的临床表现。 26、多态性（Polymorphism）：指在DNA序列特定区域位点上正态的变化。人类基因组绝大部分代表一种遗传信息。人的DNA序列中，大部分都是由相同的、准确的核苷酸序列构成。但是人与人之间在这些序列之间又有一些小的片段序列或者甚至仅有一个单核苷酸位点的不一样。 27、单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphism (SNP):在特定的种族群体中，个体间基因组DNA序列同一位置单个核苷酸变异(替代、插入或缺失)所引起的多态性（大于0.5％等位基因可以出现）。 28、非同义单核苷酸多态性(SNP – Nonsynonymous)：指单核苷酸位点的改变可使以其为模板翻译的蛋白质序列发生改变或导致蛋白质翻译的提前终止（即产生一个提前终止密码）。 29、同义单核苷酸多态性(SNP – Synonymous): 即SNP所致的编码序列的改变并不影响其所翻译的蛋白质的氨基酸序列，突变碱基与未突变碱基的组成的密码子对应同一氨基酸。 30、不确定意义变异（VUS）：临床意义不确定的基因突变或变异。 附录 2. 作者公示 作者 酬金/谢礼 讲者单位 科研资助 友Board 其它 情提Mbr/ Stock供 合作伙伴 Michael 百多力, 无 美国国立无 无 卫生研究院 Transgenomic (FAMILION) - Royalty Ackerman, Boston MD Scientific, 美敦力, 圣犹达, and Transgenomic (FAMILION) Charles Berul, MD 无 强生、美敦力 无 无 无 无 Ramon Brugada, MD Hugh Calkins, MD Ferrer Incode 无 无 无 无 无 强生Biosense Webster, AtriCure, Inc. 赛诺菲安万特 TASER International, Inc.美敦力 无 美敦力, Inc. Boston Scientific Corp. 圣犹达 无 iRhythm 无 A. John Camm, MD 塞尔维耶 勃林格殷格翰、美敦力 Xention Discovery Boston Scientific Corp 赛诺菲安万特 赛诺菲安万特 勃林格殷格翰 Daiichi、塞尔维耶、Bristol Meyers Squibb 无 无 英国心脏基金会 赛诺菲安万特 Patrick Ellinor, MD 赛诺菲安万特 无 美国国立无 无 卫生研究院 无 Michael Gollob, MD Robert Hamilton, MD Ray Hershberger, MD 无 无 其它 无 无 无 无 无 其它 无 无 无 无 无 无 无 无 无 Dan Judge, MD 美国国立无 无 卫生研究无 无 院 无 Hervè Le Marec, MD William McKenna, MD Silvia Priori, MD 美敦力 Boston Scientific PGxHealth (now Transgenomic) GeneDx 百多力 Daiichi Eric Schulze- Bahr, MD Chris Semsarian无 无 无 无 无 无 无 无 无 无 无 无 无 无 无 无 无 无 无 无 无 无 无 , MD Transgenomic (FAMILION) 无 美国国立无 无 卫生研究院 无 Jeffrey Towbin, MD 续. 作者 酬金/谢礼 讲者单位 科研友Board 资助 情提供 Mbr/ Stock 合作伙伴 哈佛皇家医学院 Arthur 无 无 无 无 无 其它 Hugh Watkins, MD 无 无 无 无 无 PGxHealth Wilde, MD (now Transgenomic) Sorin Stephen Willems, MD 圣犹达 波斯顿科学公司, 勃林格殷格翰 Sorin Boston Scientific 圣犹达、美敦力 C.R. Bard 强生Biosense Webster 无 无 无 无 无 Christian Wolpert, MD 无 无 无 无 Douglas Zipes, MD 无 无 无 无 无 无
HRSEHRA关于离子通道疾病和心肌病基因检测的专家共识(全文)
