胺碘酮(amiodarone)是目前最经常使用的抗心律失常药物之一,自2004年制定《胺碘酮抗心律失常医治应用指南》经来,又有很多新的相关指南和新的循证依据发布,且国内应用体会也日趋丰硕,这此必需对原指南加以修订,以便与当前的共识相一致。
药理与电生理作用机制
胺碘酮是以Ⅲ类药作用为主的心脏离子多通道阻滞剂,兼具Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ类抗心律失常药物的电生理作用。包括:
(1)轻度阻断钠通道(Ⅰ类作用),与静息态和失活态钠通道亲和力较大,与激活态钠通道亲和力小,使其从失活态恢复显著延长,通道开放概率减少,表现电压和利用依托阻滞(在较小负向钳制电压、较快除极频率时阻滞作用增强),但没有Ⅰ类抗心律失常药物的促心律失常作用。
(2)阻断钾通道(Ⅲ类作用)。胺碘酮可同时抑制慢、快成份的延迟整流钾电流(IKs、IKr),专门是开放状态的IKs。另外,胺碘酮还可阻滞超快激活的延迟整流钾电流(IKur)和内向整流钾电流(IKl)。 (3)阻滞L型钙通道(Ⅳ类作用),抑制初期后除极和延迟后除极。
(4)非竞争性阻断α和β受体,扩张冠状动脉,增加其血流量,减少心肌耗氧,扩张外周动脉,降低外周阻力。胺碘酮有类似β受体阻滞剂的抗心律失常作用(Ⅱ类作用),但作用较弱,因此可与β受体阻滞剂合用。就整体电生理而言,胺碘酮延长动作电位时程,但大体不诱发尖端扭转型室性心动过速(室速)。这是因为胺碘酮虽可延长心房和心室的动作电位时程,但不诱发后除极电位,不增加复极离散。胺碘酮阻滞肥厚心肌细胞INa、IKs的灵敏性大于正常心肌细胞,阻滞ICa-L、Ito、IKl的灵敏性又低于正常心肌细胞。胺碘酮对电重构的肥厚心肌细胞急性电生理反映有利于其在抗心律失常中的应用。静脉注射胺碘酮显示,Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ类的药理作用较快,Ⅲ类药理起效时刻较长。
胺碘酮的电生理作用要紧表此刻抑制窦房结和房室交壤区的自律性,减慢心房。房室结和房室旁路传导,延长心房肌、心室肌的动作电位时程和有效不该期,延长旁路前向和逆向有效不该期。因此它有普遍的抗心律失常作用,可抗心房哆嗦(房颤)和心室哆嗦(室颤),可医治房性心动过速(房速)和室速,也可医治房室结折返性心动过速和房室折返性心动过速等。尽管胺碘酮延长QT/QTc间期,但尖端扭转型室速不常见(发生率<1%)
[4-5]
[3]
[2]
[1]
。胺碘酮的多种电生理作用使其成为一广谱抗心律失常药。
胺碘酮药代动力学复杂。口服生物利费用平均为50%(转变范围22%~86%),血药浓度和剂量呈线性相关。胺碘酮具有高度脂溶性,普遍散布于肝、肺、脂肪、皮肤及其他组织,散布容积大(可达60L/kg)
[6]
;要紧通过肝脏细胞色素P450系统代谢,经粪便排泄;几乎不经肾脏清除(尿排泄<1%),故可用于肾
功能消退的患者且无需调整剂量。胺碘酮口服起效及清除均慢,口服需数天至数周起效。静脉注射后由于
胺碘酮从血浆再散布于组织中,血浆中药物浓度下降较快。胺碘酮清除半衰期长,长期用药在停药后3~10d血浓度降低至初始浓度的50%。以后随着组织贮存药物的排出进入较长的终末半衰期,可持续13~142d
[6]
。胺碘酮要紧代谢产物去乙基胺碘酮亦具有药理活性,且比胺碘酮的清除半衰期更长。胺碘酮和去乙基
[5]
胺碘酮的血药浓度与医治有效性和副作用之间没有相关性。 临床应用
1 在房颤和心房扑动(房扑)中的应用
房颤是最多见的心律失常,而且患病率随着年龄增加。中国房颤患者在年龄散布、病因及相关因素、房颤类型、脑卒中危险因素等流行病学特点与国外报导相似
[7-8]
。房颤虽不即刻致使生命危险,但可造成程
度不同的病症及血流动力学障碍,尤其伴有明显器质性心脏病时可能使心脏功能恶化,显现低血压、休克或心力衰竭(心衰)加重。在有危险因素的患者中易发生血栓栓塞。房颤依照发作情形分为初发性、阵发性、持续性及永久性。
房颤的药物处置策略为:
(1)将房颤转复并维持窦性节律(节律操纵); (2)不转复房颤,操纵心室率(室率操纵)。
最近几年来非药物医治房颤不断取得进展,但药物仍是多数房颤患者的要紧医治方法。尽管四类抗心律失常药对房颤都能起到不同的医治作用,但以胺碘酮循证医学的资料最丰硕。与其他药物或安慰剂对照,胺碘酮对房颤的转复、避免复发、维持窦性心律(窦律)的整体疗效较其他药物为宜,且负性肌力作用和促心律失常作用少,故适用于多种临床情形。多中心临床实验证明,在急性心肌缺血、急性心肌梗死或心功能不全时,当其他抗心律失常药属于禁忌时,推荐应用胺碘酮,故此成为重症情形归并房颤时的首选药物。 用于转复房颤:
已经有多项临床研究证明,胺碘酮可转复新近发生的房颤,其转复作用优于安慰剂续时刻超过48h者益处更明显酮
[11-18]
[10]
[7,9-10]
[9]
,房颤持
。但就即刻转复房颤的作用,胺碘酮并非优于多非利特、氟卡尼或普罗帕
[9]
。因此房颤指南中将其作为转复房颤的备选药物(Ⅱa类推荐、证据水平A)。需在短时刻转复房
颤者,可选用静脉胺碘酮。血流动力学稳固、已超过48h的房颤,可选胺碘酮口服。房颤已超过7d以上者,药物转复成功率降低,现在胺碘酮经常使用作电复律的预备用药,通常选静脉或口服胺碘酮。如不能转复,实施电复律,由此增加电复律成功机遇,并减少电除颤次数,复律后又可减少房颤复发,维持稳固窦律。胺碘酮配合电复律为房颤复律的Ⅱa类推荐、证据水平B。
用于房颤后维持窦律:
目前胺碘酮是用于房颤转复后维持窦律的最经常使用的药物。由于临床实验中所选房颤的类型、年龄、心脏病等情形及病程不同,胺碘酮在房颤复律后维持窦律结果的可比性差。多项临床实验及荟萃分析显示,胺碘酮在维持窦律方面优于其他抗心律失常药物有效率为%~%
[22-23]
[14,19-21]
。国内研究亦显示,胺碘酮维持窦律的1年
。AFFIRM亚组研究
[13]
显示,在维持窦律方面,胺碘酮明显优于索他洛尔和Ⅰ类抗心律失
常药物。尽管药物引发的不良反映比较常见,但在半途停药及促心律失常方面,胺碘酮少于Ⅰ类抗心律失常药物。房颤复律后是不是长期用胺碘酮维持窦律,取决于多种因素。房颤频发者或不用药物不能维持窦律者,需长期用胺碘酮。关于初发房颤,不论自发终止或复律终止,都不主张加用胺碘酮。由于胺碘酮的心外副作用多,长期应用应先进行效益-风险评估。胺碘酮不用于房颤的一级预防。
鉴于AFFIRM研究发觉,在特定的人群中,节律操纵与室率操纵在脑卒中、生活质量、死亡率方面不同无统计学意义,故在应用抗心律失常药物维持窦律时必然要衡量效益-风险比
[24]
。胺碘酮要紧用于有
明显器质性心脏病、有病症房颤患者的窦律维持。房颤指南建议用于明显左室肥厚和慢性心衰患者。假设是应用某个维持量仍有发作,可在短时间内适当增加剂量(再负荷),以后给予新的维持量。用胺碘酮期间,若是房颤仅偶有发作,发作时频率不快,且持续时刻不长,不该视为失败,能够继续用原剂量维持。 用于操纵房颤心室率:
房颤不能转复为窦律或无需转复时,应该将心室率操纵到合理范围。在无禁忌证患者,急性期首选的药物是静脉β受体阻滞剂或钙拮抗剂。伴有心功能降低的重症患者,洋地黄制剂及胺碘酮能够作为首选。静脉应用胺碘酮操纵房颤心室率与地尔硫卓疗效相当,低血压发生率较少
[25]
。在其他药物操纵无效或有禁
忌时,静脉胺碘酮为Ⅱa类推荐。口服胺碘酮不适宜作为一线药物用于慢性房颤的室率操纵。若是β受体阻滞剂、钙拮抗剂或地高辛(单独或联合应用)无效,房室结消融加起搏器也可选择。口服胺碘酮,尽管也能够降低快速房颤的心室率,但长期应用可能有必然副作用,因此在欧美及我国处置房颤的建议中,实际推荐类别仅为Ⅱa。
在预激综合征伴房颤中的应用:
小规模研究说明,静脉胺碘酮关于预激伴房颤有效,但应注意静脉用药后也有心室率加速致使室颤的报导
[26-28]
[9]
。由于静脉胺碘酮起效相对慢,因此作用有限。现在电复律应作为首选。胺碘酮的长半衰期可
[29]
能会阻碍心律失常病情判定和介入医治决策的选择不宜行射频消融或其他方法无效时
[9]
[29]
。关于长期医治,胺碘酮适用于归并器质性心脏病且
。血流动力学稳固的经旁路前传的房颤患者应用胺碘酮为Ⅱb类推荐
。
在慢性心衰伴房颤中的应用: