C．囊膜骨架的消化和降解 D．上述三项均是 43．下列属于天然高分子材料的材料是
A．明胶 B．羧甲基纤维素 C．乙基纤维素 D．聚维酮 44．关于物理化学法制备微囊，下列叙述错误的是 A．物理化学法又称相分离法 B．仅适合于水溶性药物的微囊化
C．单凝聚法、复凝聚法均属于此方法的范畴
D．微囊化在液相中进行，囊心物和囊材在一定条件下形成新相析出 45．关于单凝聚法制备微囊，下列叙述错误的是 A．可选择明胶一阿拉伯胶为复合囊材 B．为物理化学的制备微囊的方法 C．合适的凝聚剂是成囊的重要因素
D．如果囊材是明胶，制备中可加入甲醛为交联固化剂 46．关于凝聚法制备微囊，下列叙述错误的是
A．单凝聚法是在高分子囊材溶液中加入凝聚剂以降低高分子溶解度凝聚成囊的方法 B．适合于水溶性药物的微囊化
C．复凝聚法系指使用两种带相反电荷的高分子材料作为复合囊材，在一定条件下，和囊心物凝聚成囊的方法
D．必须加入交联剂，同时还要求微囊的黏连愈少愈好 47．关于复凝聚法制备微型胶囊，下列叙述错误的是 A．可选择明胶-阿拉伯胶为囊材 B．不适用于对温度敏感的药物 C．pH和浓度均是成囊的主要因素
D．如果囊材是明胶，制备中可加入甲醛为交联固化剂
48．关于溶剂一非溶剂法制备微囊、微球下列叙述中错误的是
A．该法是在材料溶液中加入一种对材料不溶的溶剂，引起相分离，而将药物 包裹成囊、球的方法
B．药物可以是固体或液体，但必须对溶剂和非溶剂均溶解，也不起反应 C．使用疏水材料，要用有机溶剂溶解
D．药物是亲水的，不溶于有机溶剂，可混悬或乳化在材料溶液中 49．下列微囊、微球的制备方法中属于相分离法的是( )。
A．喷雾干燥法 B．改变温度法 C．界面缩聚法 D．喷雾冻结法 50．下列微囊的制备方法中属于化学法的是
A．凝聚法 B．液中干燥法 C．辐射交联法 D．喷雾冻结法 51．微囊的制备方法不包括
A．薄膜分散法 B．液中干燥法 C．界面缩聚法 D．溶剂．非溶剂法 52．微囊、微球的粒径范围为( )。
A．5～l0μm B．10～30μm C．30~100μm D．1～250μm 53．纳米囊、纳米球的直径范围为
A．10～50μm B．10～100nm C.30~50μm D．50～1000μm 54．用单凝聚法制备微囊时，加入硫酸铵的目的是
A．作凝聚剂 B．作交联固化剂 C．增加胶体的溶解度 D．调节pH值 55．亚微囊和亚微球的粒径范围为
A．l~5 000μm B．10～l00nm C．100～1 000nm D．1～5μm
56．以下不是脂质体作用特点的是
A．靶向作用 B．速释作用 C．可降低药物毒性 D．可提高药物的稳定性 57．脂质体的主要骨架材料为
A．磷脂 B．蛋白质 C．多糖 D．聚氯乙烯 58．下列不是脂质体的制备方法的是
A．冷冻干燥法 B．逆相蒸发法 C．饱和水溶液法 D．薄膜分散法 59．形成脂质体的双分子层膜材为
A．磷脂和胆固醇 B．蛋白质 C．多糖 D．HPMC 60．脂质体的制备方法不包括
A．注入法 B．薄膜分散法 C．液中干燥法 D．逆相蒸发法 61．构成脂质体的膜材为( )。
A．明胶-阿拉伯胶 B．白蛋白-聚乳酸 C．β-环糊精-苯甲醇 D．磷脂-胆固醇 五、问答题
1．简述固体分散体的速效原理。
2．简述β-环糊精在药剂学上的使用及包合的方法 3．将药物制成微囊有何作用目的? 4．脂质体具的特点及制备方法。 六、处方分析和制备
1．请指出下列处方中β-CD和乙醇的作用。
吲哚美辛 1.25g β-CD 12.5g 乙醇 25ml 纯化水 适量 2．指出下列脂质体处方中卵磷脂和胆固醇的作用。 氟尿嘧啶 0.5g 卵磷脂 0.1g 胆固醇 0.5g
0.1mol／I．磷酸盐缓冲溶液(pH6)加至50ml
3．羟喜树碱纳米乳注射液的处方如下，请指出注射用大豆磷脂、注射用维生素E和注射用大豆油在处方中的作用。
羟基喜树碱 10mg 注射用大豆油 0.5g 注射用大豆磷脂 0.2g 注射用维生素E 0.01g 甘油 0.25g 注射用水 适量 4．请指出下列穿心莲内酯明胶微球处方中明胶和Span 80的作用。 穿心莲内酯 适量 明胶 适量 Span80 适量
5．请指出下列可经高压乳匀机制成液态分散系统的处方名称： 地西泮 0.5g 大豆油 13.2g 油酸 6.6g 精制蛋黄卵磷脂 1.0g Poloxamer 2.0g 甘油 2.25g a-维生素E(即生育酚) 0.05g
纯化水 加至100.0g 6．请说明环孢素纳米乳浓液软胶囊的以下处方中，无水乙醇、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油和1，2-丙二醇的作用。
环孢菌素 100mg 无水乙醇 100mg 聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油 380mg 1，2-丙二醇 320mg 精制植物油 320mg
七、处方设计和制备
1．拟将肝素制备为脂质体，请设计肝素脂质体的处方，指出各个组分的作用，并简述制备方法。
2．以纤维醋法酯(CAP)为囊材，请设计单凝聚法制备吲哚美辛(几乎不溶于水)微囊的处方和基本工艺。
3．抗着床避孕药双炔失碳酯(AD)为白色结晶性粉末，可溶于乙醚或氯仿，略溶于乙醇。因不溶于水，体内吸收差，需服用大剂量方能避孕，但其副作用同时增大。现欲将AD制成固体分散体，增大吸收，降低剂量和副作用。请提供处方设计、制备工艺以及固体分散体的验证方法。
4．陈皮挥发油在中药制剂中常用，但制备过程中加热易挥发。请设计陈皮挥发油包合物的处方、制备工艺以及包合物的验证。
5．氟尿嘧啶(Fu)是一种略溶于水的时间效应性抗代谢、抗肿瘤药物，局部浓度维持时间和疗效呈正相关。但其血浆半衰期极短(约10～30min)，需频繁给药，且毒副作用较大，不易为患者接受。拟以液中干燥法制备生物降解材料PLA微球给药系统，请设计处方、制备工艺和质量评价。 参考答案
一、概念和名词解释
1．固体分散体：是指将药物高度分散于固体载体材料中形成的一种以固体形式存在的分散系统。
2．包合物：系指药物分子被全部和部分包合于另一种分子的空穴结构内，形成的特殊络合物。
3．纳米乳：系粒径为10～l00nm的乳滴分散在另一种液体介质形成的热力学稳定的胶体溶液。
4．微囊：利用天然的或合成的高分子材料作为囊膜，将固态药物或液态药物包裹而成核壳型的微囊。
5．微球：系药物和高分子材料制成基质骨架型球形或类球形实体，药物溶解或分散于实体中。
6．脂质体：由磷脂和胆固醇组成，具有类似生物膜的双分子层结构的药物载体，泡囊不含有磷脂。
7．β-环糊精：系7个D-葡萄糖分子以1，4-糖苷键连接的环状低聚糖化合物，为目前最常用一种环糊精。 二、判断题 1．A 2．B 3．A 4．B 5．A 6．B 7．A 8.A 9.A 10.A 11.A 12.B 13.B 14.A 15.B 16.A 17.A 18.B 19.A 20.A 21.B 22.A 23.A 24.B 25.B 26.A 27.B 28.A 29.B 30.A 31.A 32.B 33.A 34.B 35.B 36.A 37.A 38.B 39.A 三、填空题
1．药物高度分散、载体材料提高药物润湿性、载体材料对药物的抑晶作用和载体材料保证药物的高度分散
2．熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法、溶剂．喷雾(冷冻)干燥法、研磨法、双螺旋挤压法等(任写3种)
3．简单低共熔混合物、固态溶液、共沉淀物。固态溶液
4．溶解度及溶出速率、热分析法、x射线衍射法、红外光谱法、核磁共振谱法(任写3种) 5．常用水溶性载体材料有：PEG、PVP、表面活性剂类、有机酸类、糖类和醇类、纤维素衍生物(任写3种)
6．6～8，l，4-糖苷键
7．饱和水溶液法、研磨法、冷冻干燥法、喷雾干燥法、超声法等(任写3种)
8．β-环糊精在药剂上的主要使用有①增加难溶性药物溶解度；②提高药物的稳定性；③液体药物粉末化；④防止挥发性成分挥散；⑤掩盖药物不良嗅味；⑥调节药物释放速度；⑦提高药物的生物利用度；⑧降低药物的刺激性和毒副作用。(任意写出5种即可)
9．防止药物挥发、减少药物的副作用和刺激性、掩盖药物不良嗅味、能使液态药物粉末化(任写3种)
10．环糊精包合的方法有：饱和水溶液法、研磨法、冷冻干燥法、喷雾干燥法。
影响环糊精包合的因素有：环糊精的类型、药物分子大小、极性和结构等。
11．物理化学法、物理机械法和化学法
12．天然高分子材料、半合成高分子材料、合成高分子材料 13．药物的扩散、囊膜或骨架的溶解和囊膜或骨架的消化和降解 14．微囊和微球的粒径、微囊囊膜和骨架的厚度、载体材料的物理化学性质、药物的性质，不同的工艺条件、介质的pH、介质的离子强度对释放速率也有明显影响(任写4种) 15．药物粒子的大小、材料的用量、制备方法、制备温度、制备时的搅拌速率、附加剂的浓度、材料相的黏度(任写5种)
16．形态和粒径及其分布、包封率、载药量、渗漏率、磷脂的氧化程度、有机溶剂残留量，等(任写5种)
17．吸附、脂交换、内吞、融合 18．脂质双分子层、磷脂、被动
19．薄膜分散法、逆相蒸发法。冷冻干燥法、注入法、超声波分散法、pH梯度法、前体脂质体法等(任写5种) 四、选择题 (一)单项选择题 1．A 2．B 3．B 4．C 5．C 6．B 7．D 8.A 9.C 10.B 11.B 12.D 13.C 14.C 15.C 16.A 17.B 18C 19.A 20.A 21.C 22.D 23.C 24.A 25.C 26.A 27.B 28.B 29.D 30.A 31.C 32.C 33.D 34.D 35..D 36.A 37.B 38.D 39.C 40.C 41.C 42.D 43.A 44 B 45.A 46.B 47.B 48.B 49.B 50.A 51.A 52D 53.B 54.A 55.C 56.B 57.A 58.C 59.A 60.C 61.D 五、问答题
1．固体分散体的速效原理包括：
(1)药物的高度分散状态：药物以分子状态、胶体状态、亚稳定态、微晶态以及无定形态在载体材料中存在，载体材料可阻止已分散的药物再聚集粗化，有利于药物溶出。
(2)载体材料对药物溶出的促进作用，包括①载体材料提高药物的可润湿性，②载体材料保证药物的高度分散性，③载体材料对药物有抑晶作用。
2．β一环糊精在药剂上的使用分为以下几种：①增加难溶性药物溶解度，②提高药物的稳定性，③液体药物粉末化，④防止挥发性成分挥散，⑤掩盖药物不良嗅味，⑥调节药物释放速率，⑦提高药物的生物利用度，⑧降低药物的刺激性和毒副作用。
环糊精包合的方法有：饱和水溶液法、研磨法、冷冻干燥法、喷雾干燥法。
3．①掩盖药物的不良气味及口味；②提高药物的稳定性；③防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性；④使液态药物固态化便于使用和贮存；⑤减少复方药物的配伍变化；⑥可制备缓释或控释制剂；⑦使药物浓集于靶区，提高疗效，降低毒副作用；⑧可将活细胞或生物活性物质包囊。
4．脂质体是一种类似生物膜结构的双分子层微小囊泡。脂质体包裹药物后具有以下主
要特点：①细胞亲和性和靶向性：和组织相容，可和细胞发生吸附、脂质交换、内吞、融合等，载药脂质体可选择性地浓集于单核吞噬细胞系统；②缓释性：药物被脂质体包裹后可减少肾排泄和代谢而延长药物在血液中的滞留时间。，并缓慢释放而延长药物的作用时间；③降低药物毒性：药物被脂质体包裹后在心、肾中累积量明显降低从而降低毒性；④提高药物稳定性：脂质体双层膜起保护作用，提高药物稳定性。
脂质体制备方法有薄膜分散法、逆相蒸发法、冷冻干燥法、注入法、超声波分散 法、pH梯度法、前体脂质体法等。 六、处方分析和制备
1．β-CD为形成包合物的载体材料，乙醇为吲哚美辛的溶剂。 2．卵磷脂为主要载体材料，胆固醇分子同磷脂相互间隔定向排列的双分子层构成脂质体，胆固醇改善脂质体囊膜的流动性，提高脂质体的稳定性。
3．注射用大豆磷脂为乳化剂，注射用维生素E为抗氧剂，注射用大豆油为油相。 4．明胶为载体材料，Span 80为乳化剂。 5．地西泮亚微乳。
6．无水乙醇是环孢素的溶剂，聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油是乳化剂，l,2-丙二醇是助乳化剂。 七、处方设计和制备
1．处方：肝素，磷脂，胆固醇，氯仿，PBS(pH7.2)
肝素为主药，磷脂和胆固醇为载体材料，氯仿为材料溶剂，PBS为分散介质。 制备方法：肝素溶于磷酸缓冲溶液，加入到磷脂和胆固醇的氯仿溶液中，蒸发除去氯仿，残液经超声分散后重新混悬于磷酸缓冲溶液中即得。
2．处方：吲哚美辛，CAP，Na2HPO4溶液，Span 20，Na2SO4溶液，稀醋酸。
吲哚美辛为主药，CAP-Na((CAP+ Na2HPO4)为材料，Span 20为润湿剂，Na2SO4为凝聚剂，稀醋酸为固化剂。
制备方法：将吲哚美辛研成细粉，加少许脂肪酸山梨坦(span)20润湿，分散在CAP溶于Na2HPO4。溶液形成的CAP-Na溶液中，然后在搅拌下加热至70～80℃，加入凝聚剂 (60％(g/g) Na2SO4)使形成凝聚囊，加体积2~3倍的稀醋酸使囊固化，用pH3～4的水洗至无SO42-，即得吲哚美辛微囊。
3．处方设计和制备工艺可以有多种答案。 答案l：
处方设计 AD 主药
PVP 载体材料
制成固体分散体中的AD-PVP共沉淀物
制备方法：根据AD和PVP的溶解性能，选用氯仿和无水乙醇为溶剂，采用溶剂法制备共沉淀物。筛选不同重量比的AD／PVP，用DTA或DSC求得AD／PVP的最佳比例(AD的熔融峰消失，且含药量最高)。以此最佳重量比投料，制得共沉淀物。 答案2：
处方设计 AD 主药
PEG 6000 载体材料
直接用滴法制成固体分散体丸
制备方法根据AD和PEG 6000的溶解性能，分别用无水乙醇溶解不同重量比的AD和PEG 6000，混匀再挥去乙醇，经DTA或DSC测定，发现当AD／PEG 6000重量比为某数值x时含药量最高且仅有固体分散体的一个熔融峰(其余比例均有两个熔融峰)。按AD／PEG 6000=x投料，以溶剂-熔融法将其混合液滴人液状石蜡中，制成固体分散体丸。 固体分散体的验证：
答案1可用x射线衍射法证明AD／PVP的1：8混合物中AD具有明显的晶体衍射峰，而PVP为无定形物，无晶体衍射峰；但AD／PVP的1：8固体分散体中AD的晶 体衍射峰消失。
答案l和2均可用溶出速率法(或其他方法) 固体分散体的溶出速率明显高于同重量比例的混合物。
4．处方 陈皮挥发油 主药(客分子) β-CD 包合材料(主分子)
制备方法采用饱和水溶液法制备包合物。取一定量β-CD加水制成饱和溶液，边搅边滴加陈皮挥发油的乙醇溶液，保温搅拌一定时间后，取出，冷藏24h，抽滤，真空干燥即得。按主客分子比1ml：lg~9ml：1g不同比例进行包合，结果开始随β-CD量增加，包合物的收率、含油率均升高，但8ml：1g后(9ml：1g)下降，故最佳配比为陈皮挥发油／β-CD为8ml：lg。
包合物的验证 用TLC法或DTA法，包合物和同比例的混合物结果不一样。 5．处方设计 Fu 主药
PLA 生物降解的载体材料 CH2Cl2或乙酸乙酯 溶解材料的溶剂 PVA 乳化剂
制备方法PLA有机溶液中加入Fu微晶，得混悬液，用注射针头将混悬液注入用Fu饱和的PVA水溶液中，搅拌乳化(加热)，待有机溶剂除去后，得微球，过滤、水洗、抽干、真空干燥48h，得粉末状Fu微球。如用作注射剂，需灭菌或无菌操作。
质量评价：用显微镜观察微球形态，并提供照片，应圆整、光滑。DTA或DSC结果表明，Fu以微晶形式存在于微球内，和PLA无相互作用。测定粒径及其分布。载药量达到设计要求。有机溶剂残留量合格。释放特性符合缓释要求，基本无突释(前0.5h的释放量低于40％)。粉末的流动性好(可用休止角表示)。临界相对湿度不太低。口服粒径小于200μm微球口内即无异物感。供注射用时应符合注射剂的质量要求，如灭菌、加适当助悬剂等。
药剂学-第16-18、20章制剂新技术
