2024.6.9涂家生----基于QbD的缓控释制剂处方、工艺研究
基于QbD的缓控释制剂处方、工艺研究 中国药科大学药剂学教授 涂家生 2024.6.9 北京
Contents1 2 3 4 5 6 概述 缓控释制剂的分类、特点和要求 控缓释制剂的设计、研制中的一般要求 释放度研究的基本原则与要求 处方与制备工艺研究 结语
一、 概述缓控释制剂是生物药剂学和药动学发展的结果。 是新剂型的研究、开发热点。应关注立题依据。
(一)命名问题 Sustained release 缓释SR Controlled release Modified release 控释CR 调节释放
Extended release Delayed release Pulsed release 缓控释 XR,XL,ER 延迟释放 脉冲释放 术语的不规范是混淆的原因 但药物释放的药剂学机理是根本 Sustained
release Controlled release Extended release
USP用术语，中文意为长时间释 放，延缓释放
缓释与控释问题 国外可互用 我国因价格问题(控释价高)、申报问题(新 名称可申报):导致控释申报成热点 目前主要：渗透泵制剂为控释，然而，医生并 不认为有治疗学突破 CDE和CHP讨论后：所有缓、控释制剂未来均 批准为缓释制剂，CHP2024仍保留名称 未来可以命名为***缓释片(渗透泵型)
(二)动态和方向 由单纯释放机制向多元释放发展：血药浓度更 平稳 由单方向复方发展：可以加快患者获得新药的 机会 注射用缓释制剂的发展加快：镇痛药(硫酸吗 啡多囊脂质体)、抗癌药(亮丙瑞林微球、阿 糖胞苷多囊脂质体)、生物技术药品
二、缓控释制剂的分类、特点和要求中国药典Gastro-Resistant Preparations Modified-Release Preparations (不区分缓释控释)
欧洲药典Delayed-Release Preparations 包括肠溶片、肠溶胶囊、肠 Modified-release : 溶颗粒(小丸)装入胶囊 Extended Release Enteric-coated preparation Preparations Extended release preparations 包括长效作用(prolongedaction) 、重复作用(repeatInclude : hard capsules/soft action)、 缓释作用 capsules/granules/tablets (sustained release) (收载在包衣片项下) 美国药典 日本药典
中国药典2024版相关指导原则 缓释制剂：系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物， 与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半，或给药频率比普 通制剂有所减少，且能显著增加患者的顺应性或疗效的制剂 控释制剂：系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释 放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半，或给药
频率比普通制剂有所减少且能显著增加患者的顺应性或疗效的制剂
迟释制剂：系指在给药后不立即释放的制剂，包括肠溶制剂，结肠定 位制剂和脉冲制剂。肠溶制剂和结肠
定位制剂同中国药典2000版，增 加了脉冲制剂。 脉冲制剂系指口服后不立即释放药物而在某种条件下(如在体液中经 过一定时间或一定PH值或某些酶作用下)一次或多次突然释放药物 的制剂
缓控释制剂的基本机制 程序化调节速率的给药系统 激活调控的给药系统 反馈调节的给药系统 靶向给药系统
程序化调节速率给药系统 四种类型 聚合物膜控型给药 系统 聚合物骨架型扩散 控释给药系统 聚合膜、骨架联用 型给药系统 微贮库型分配控释 给药系统 特点
药物分子是以程序化设定的速率释放 释放速度符合Fick’s 扩散定律
I.聚合物膜控型给药系统 药物分子完全或部分包裹在药物贮库室内，其 释放表面覆盖着一层控释聚合膜。 贮库可以是固体药物微粒、固体药物微粒的分 散体或是液体
或固体分散介质中的药物浓缩液 聚合膜可用均匀或不均匀的无孔聚合材料制备， 或微孔性或半透性的膜 贮库中的药物处方可以通过压模、装胶囊、微 囊化等技术进行封装。 聚合物膜控型给药系统 药物以恒定的速率(Q/t)释放：
K m / r Ka / m Dd Dm Q CR t K m / r Dm hd Ka / m Dd hm
II.聚合骨架型扩散控释给药系统 药物微粒均匀地分散 释放速度是时间依赖 在疏水或亲水的聚合骨架中，聚合骨架起 型的，可用下式描述Q (2 ACR DP )1/ 2 t1/ 2 贮库作用
聚合骨架型扩散控释给药系统 改善Q与t 1/2的药物 药物可实现恒速释放，
释放模式中，聚合物骨架型扩散控释给药 其从梯度控释贮库中的释放速率可用以下 系统可进行改进 在聚合物骨架内逆着 公式描述dQ Ka/r Da Cp (ha ) dt ha (t ) 扩散路径，药物贮库浓度呈梯度增加
激活调控型给药系统 物理方法 渗透压激活型给药系统 水动力学压力激活型给药 系统 蒸气压激活型给药系统 机械力激活型给药系统 磁激活型给药系统 超声激活型给药系统 离子激活型给药系统 化学方法 pH激活型给药系统 离子激活型给药系统 水化激活型给药系统
生物化学方法 酶激活型给药系统 生物化学激活型给药 系统 水化激活型给药系统
渗透压激活型给药系统 药物的贮库是将药物 初始的药物释放速率 溶液或固体装入可控制水分渗透的半渗室 (Q/t)为恒量Q Pw Am = ( s e ) Sd t hm
2024.6.9涂家生----基于QbD的缓控释制剂处方工艺研究
