心衰合并糖尿病的治疗进展
流行病学
心力衰竭(心衰，heart failure，HF)患者中2型糖尿病(T2DM)患病率为20％，而无心衰者中2型糖尿病患病率为4％～6％。研究显示，心衰合并T2DM患者不良结局风险增加，包括全因和心血管死亡、心衰住院和再住院等。T2DM使射血分数降低心衰（HFrEF）和射血分数保留心衰(HFpEF)患者预后更差。
与无HF患者相比，心衰患者中，T2DM患病率更高，欧洲和世界其他地区存在明显的区域差异。冰岛和意大利的研究，显示T2DM患病率分别高出4倍和3倍，英国和丹麦，大约25％的心衰患者合并T2DM。北美和欧洲住院HF患者登记数据显示T2DM的患病率约为40－45％，随着时间的推移，北美的患病率略有增加。瑞典心衰登记处（68％来自医院，32％来自初级保健）数据：冠心病的心衰患者中T2DM的患病率高于无冠心病患者（30％比19％）。东南亚地区心衰患者，尽管年龄较轻、肥胖较少，心衰队列中观察到，T2DM患病率（57％）明显高于高加索患者（24％）。心衰患者T2DM患病率大区域差异的原因需要进一步国际研究，共享研究设计和标准化数据收集，进行深入探讨。
慢性心衰临床试验，无论HFrEF和HFpEF，T2DM患病率约为30％。急性心衰试验，T2DM的患病率高达40％。
确诊冠心病患者，合并或无合并T2DM患者比较，前者心衰发生率更高， HbA1c水平每增加1％，心衰住院风险增加36％。
研究显示，HFrEF合并T2DM比无T2DM患者因心衰F住院风险增加。CHARM研究提示，HFpEF合并T2DM组，心衰住院率高于HFrEF合并T2DM组，HFpEF合并T2DM组，心衰住院率几乎是无T2DM组的2.5倍。I－Preserve研究：HFpEF合并T2DM患者更有可能因心衰住院。
传统降糖药物
传统降糖药，尽管通过不同机制控制血糖水平，但是，既往临床研究提示降低心血管疾病终点事件或减少心衰风险方面，结果却不尽人意。
1、噻唑烷二酮类（TZD）
荟萃分析研究表明，噻唑烷二酮类药物可以预防房颤，改善冠状动脉疾病患者的内皮功能。但是格列酮可能导致水钠潴留、体重增加而导致心
衰恶化。RECORD和PROactive研究中，随机到TZD组（分别是罗格列酮组和吡格列酮组）患者发生心衰事件的次数高于安慰剂组。对于伴有心衰的患者，不推荐使用TZD（III，A）。
2、胰岛素和磺酰脲类（SUs）
多年来，人们一直质疑胰岛素增加钠和水滞留，可能会增加心衰发生风险。观察研究提示，胰岛素比二甲双胍导致更高死亡率。磺酰脲类药物也存在类似问题，磺酰脲类药物作为胰岛素促分泌剂，与二甲双胍相比，死亡率更高。观察性研究虽然规模很大，由于不是RCT，结论存在偏倚。胰岛素与安慰剂进行的唯一随机对照试验：12537名存在CV危险因素伴空腹血糖受损、糖耐量受损或T2 DM患者(无心衰)]，胰岛素与心衰住院率无关。值得注意的是，尽管应用胰岛素和磺脲数十年，缺乏其他安慰剂对照的随机试验。
3、α－葡萄糖甘酶抑制剂（AGI）
胰岛素抵抗和冠心病患者中，阿卡波糖组（与安慰剂组相比）没有显示心衰住院风险增高的信号。
4、二甲双胍
大型观察研究揭示了二甲双胍安全有效，对于T2DM，特别是合并心衰患者，是控制血糖的一线药物。与胰岛素和磺脲类药物相比，二甲双胍组死亡率和心衰住院率较低，但是目前尚无二甲双胍治疗心衰合并T2DM患者的RCT。目前认为，无需担心二甲双胍引起代谢性酸中毒，因此，推荐用于肾功能中度降低（即eGFR>30 ml/min）的心衰合并T2DM患者的一线治疗。2016ESC心衰指南推荐，心衰合并T2DM患者使用二甲双胍（IIa，C）。
新型降糖药物
随着药物研发进展，DPP－4抑制剂、GLP－1受体激动剂、SGLT2抑制剂应用于临床上血糖管理。
1、DPP－4（二肽基肽酶－4）抑制剂
SAVOR－TIMI53研究，沙格列汀与安慰剂对照，沙格列汀显著增加伴有心衰病史、eGFR≤60mL/min或NT－proBNP基线水平升高患者，心衰住院风险(HR1.27，P=0.007)。
EXAMINE研究，急性冠状动脉综合征患者，使用阿格列汀与安慰剂
随机对照，阿格列汀组，心衰住院风险无统计学意义上增加。同样，在TECOS研究中，西他列汀无增加心衰发生率。两个正在进行中临床研究，CAROLINA (利拉列汀与格列美脲对2型糖尿病患者的心血管结果研究；NCT01243424)和Carmelina(利拉列汀对2型糖尿病患者的心血管和肾微血管结果研究；NCT01897532)，将进一步澄清DPP－4抑制剂在心衰合并T2DM患者中的作用。
2、胰高血糖素样肽1（GLP－1）受体激动剂
GLP－1受体激动剂在大型安慰剂对照研究中显示， T2DM合并心血管疾病或具有心血管高风险的患者，使用GLP－1受体激动剂对心衰住院风险影响为中性。
LEADER研究入组了9340名T2DM患者，其中入组条件之一是年龄>60岁且存在心血管疾病风险，跟对照组相比，利钠鲁肽组非致死性心梗、非致死性卒中和心衰住院住院发生率均低于安慰剂组，但未达到统计学显著性。LIVE研究中，合并和无T2DM的稳定HFrEF患者，使用利拉鲁肽或安慰剂的患者的左心室射血分数没有显著变化。然而，利拉鲁肽组的心率（p<0.0001）和更严重的心脏不良事件显著增加（p=0.04）。在一项安慰剂对照FIGHT试验中，有或无T2DM（41％）的HFrEF患者，利拉鲁肽与死亡、再住院和NT－proBNP变化的复合主要终点改善无关。
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