脑胶质瘤免疫治疗的进展
孙广卫，张少军，李 健
【摘 要】@@ 人脑胶质瘤是人类中枢神经系统最常见的恶性肿瘤,占颅内肿瘤的37.18%～56.37%[1],其病死率高.传统的手术、放疗、化疗等方法,疗效差,治愈率低,复发率高,预后极差.免疫学的不断发展为胶质瘤治疗带来了新的手段和方法,免疫治疗被视为继手术、放疗、化疗之后的第4种肿瘤治疗模式. 【期刊名称】蚌埠医学院学报 【年(卷),期】2012(037)002 【总页数】4
【关键词】［关键词］脑肿瘤;脑胶质瘤;免疫治疗;综述
人脑胶质瘤是人类中枢神经系统最常见的恶性肿瘤，占颅内肿瘤的 37.18% ～56.37%［1］，其病死率高。传统的手术、放疗、化疗等方法，疗效差，治愈率低，复发率高，预后极差。免疫学的不断发展为胶质瘤治疗带来了新的手段和方法，免疫治疗被视为继手术、放疗、化疗之后的第4种肿瘤治疗模式。近年来，随着恶性胶质瘤分子生物学、基因工程技术、细胞工程技术的发展，研究者们提出了一些新的治疗策略和方法。本文就近年来脑胶质瘤免疫治疗进展作一综述。
1 脑胶质瘤的免疫学特点
通常，学者们一直认为脑组织是一个免疫特免部位，原因是脑内无完整的淋巴系统和正常的淋巴引流，神经元细胞和胶质细胞不表达主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)分子，存在血脑屏障;脑组织中缺乏树突状细胞(dendritic cells，DC)等。但这只是相对而言，在多种病理情况
下血脑屏障受到破坏使淋巴细胞可以进入中枢发挥免疫作用。虽然脑中缺乏结构完整的淋巴管，但是脑脊液与颈部淋巴结之间存在联系。20世纪90年代初，业已证实小胶质细胞和星形胶质细胞在中枢神经系统的免疫中起监视作用，小胶质细胞可以表达一些巨噬细胞相关的表面标志物，其中包括MHC抗原，因此，在脑组织中小胶质细胞可作为抗原提呈细胞(antigen presenting cell，APC)发挥作用。甚至有学者［2］认为，不仅小胶质细胞可以呈递抗原，血管内皮细胞、平滑肌细胞、星形细胞、血管周围的巨噬细胞、脉络膜上皮细胞均有递呈抗原的可能。此外，尽管存在血脑屏障，但活化T细胞仍可通过血脑屏障进入中枢神经系统［3］。以上这些均说明中枢神经系统存在着免疫反应的物质基础。因此，脑胶质瘤的免疫治疗是有一定可行性的 。胶质瘤能够在机体内存在，并逃逸免疫监视的原因主要是胶质瘤细胞免疫原性弱;胶质瘤细胞分泌大量免疫抑制因子及肿瘤细胞的MHC和共刺激分子B7的表达障碍［4］;肿瘤生长使调节T细胞增多，而这种T细胞可抑制APC的功能并抵抗T细胞介导的免疫反应［5］。在这些免疫反应性缺陷的共同作用下，胶质瘤患者本身很难对肿瘤发起有效的免疫反应，因而肿瘤可不断生长。通过被动免疫、过继性的T-细胞治疗和主动免疫等各种手段来增强机体免疫系统对胶质瘤细胞的靶向作用，成为我们以后继续努力的方向。
2 被动免疫
被动免疫，即主要利用免疫效应细胞或者大量的单克隆抗体达到免疫效应。 2.1 抗体的抑制策略 表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)在40% ～50%的胶质瘤中过表达［6］。EGFR和肿瘤的生长率呈正相关，和存活率呈负相关。其中EGFR的变异体Ⅲ(EGFRvⅢ)，常常在恶性胶质瘤中
表达并增强其致瘤性［7］。西妥昔单抗在放化疗中显示其增强抗肿瘤效果，认为它抑制了EGFRvⅢ的作用途径，作用于EGFR的胞外域起效［8］，2006年Belda-Iniesta等将西妥昔单抗作为唯一的免疫制剂，应用到3例表达EGFR的复发性恶性胶质瘤的治疗中。
达珠单抗是抑制白细胞介素-2(IL-2)受体的单抗，是另一种正在进行实验的可能的免疫抑制剂。在目前的临床治疗中虽然用抗体抑制肿瘤有着明确的作用，但是抗体传递与检测仍然限制着抗体的应用，随着肿瘤的增殖与肿瘤逃逸机制被人们逐渐认清，相信会有更多更好的抗体应用到临床中。
2.2 放射性免疫治疗(radioimmunotherapy，RIT) RIT是以能与肿瘤抗原结合的物质如单克隆抗体，作为靶向载体，偶联放射性核素作为“弹头”(治疗剂)的肿瘤治疗药物，注入体内与肿瘤细胞相关抗原特异结合，所致的肿瘤局部比其他正常组织剂量高，从而达到杀伤肿瘤而对正常组织损伤小的一种治疗方法，现常常和外科手术联合应用。
固生蛋白是一种糖蛋白，在多种恶性肿瘤的细胞外基质中表达，包括高度恶性的胶质瘤，它可能和肿瘤的恶性进展有关，在多形性胶质母细胞瘤表面表达可达到90%［9］。81C6是肿瘤表面提取的高特异性单抗，常偶联131I进行放射性免疫治疗。在Ⅱ期临床试验中将131I-81C6应用到外科术后的瘤腔中，可以提高多形性胶质母细胞瘤KKHNFTJ的术后平均生存时间到79周，所有胶质瘤患者生存到87周［10］。这一方法提高了多形性胶质母细胞瘤患者的生存时间。131I标记的肿瘤细胞核人鼠嵌合单抗(iodine-131-labeled mouse/human chimera monoclonal antibody，131I-chTNT)是嵌合型鼠骨髓瘤细胞系NSO产生的IgG单克隆抗核抗体。抗核抗体制备后与131I交联连
脑胶质瘤免疫治疗的进展
