成纤维细胞生长因子21对糖脂代谢调节作用的研究进展
汪洪，张翼，刘彦隆，李校堃，杨树林 【期刊名称】中国医药生物技术 【年(卷),期】2014(000)005 【总页数】4
成纤维细胞生长因子 21（fibroblast growth factor，FGF-21）是众多成纤维细胞生长因子家族中的一新成员。与其他 FGF 一样，FGF-21 也有一个内核区，其中 28 个高保守的氨基酸残基中有 10 个可以与 FGFR 相互作用。小鼠 FGF-21 编码的 cDNA 含 210 个氨基酸，其中有一约由 30 个氨基酸组成的疏水性氨基末端，为一分泌型蛋白质的典型信号序列。人 FGF-21 编码的 cDNA 含 209 个氨基酸，其序列与鼠源约有 75% 的氨基酸相同[1]。经典的FGF 途径需要肝素的参与，而 FGF-21 缺乏特异性的肝素结合区域，但它的共受体结合区域 β-klotho 可以结合FGFRs[2]。因此，FGF-21 主要通过细胞表面受体发挥信号传导作用，该受体由经典的 FGF 酪氨酸激酶受体和 β-klotho构成。体外研究表明 FGF-21 主要与 FGFR1c/β-klotho 结合，但也有研究表明 FGF-21 可以通过 4 个 FGFR 亚型发挥作用[3]。虽然 FGFR 大量表达，但是 β-klotho 却特异性地在白色脂肪、胰腺、肝脏和睾丸中表达，因此 FGF-21主要集中在上述器官中发挥作用[4]。本文就 FGF-21 的生物学功能、药理学作用及机制进行综述。
1 FGF-21 的生物学功能
FGF-21 的生物学功能主要表现在饥饿状态下对代谢的调控作用[5-6]。长期禁食可以通过 PPAR-α 途径显著诱导小鼠肝脏 FGF-21 的表达，导致外周 FGF-
21 水平的增加，进而依次促进脂肪组织的脂解以及脂肪酸向外周释放，肝脏继而吸收脂肪酸并将其转化成酮体[7]。也有研究表明FGF-21 的这种调控作用可能是通过诱导 PGC-1α 完成的，PGC-1α 可以刺激肝糖异生、脂肪酸氧化和酮体生成[8-9]。FGF-21 可以诱导肝脏胰脂肪酶的分泌，而在低能量代谢状态时肝脏胰脂肪酶会大量增加，因此认为 FGF-21 可能参与了低能量代谢状态的调节[10]。FGF-21 转基因小鼠禁食24 h 可以进入低能量代谢状态而正常小鼠则不会进入这种状态。低能量代谢状态和冬眠状态下酮体的含量会显著增高，因此，FGF-21 可以促进小鼠进入低能量状态并引起酮体的大量生成[4, 11]。 转基因动物模型的建立进一步阐明了 FGF-21 的生物学活性。利用转基因的方法，已分别将人源和鼠源的FGF-21 成功转入小鼠体内，与正常的野生型小鼠相比较，转基因小鼠在行为表现和活跃程度上未见异常；在组织学和形态学上，转基因小鼠的整个生命周期中也没有肿瘤的发生和异常组织的增生，这意味着将小鼠长期置于 FGF-21 的环境中并不会诱导肿瘤的发生[4]。然而，在接受不同条件刺激的情况下，FGF-21 转基因小鼠会出现不同的反应。给予肝脏特异性过表达人源 FGF-21 的 C57BL/6 小鼠高脂、高糖饮食 15 周，尽管转基因小鼠能量摄入增加，但却未见体重增加和脂肪堆积，血液中的瘦素水平也明显降低[12]。更重要的是，这种作用不但与高脂高糖饮食有关，在正常饮食的老龄 FGF-21 转基因小鼠中也观察到这种现象。9 个月的 FGF-21 转基因老龄鼠与对照的老龄鼠相比，体重显著降低，空腹血糖水平减低，总脂肪含量和肝脏脂肪含量均显著减少，而褐色脂肪含量显著增加，同时伴有胰岛素敏感性和降血糖能力的增加[13]。
FGF-21 转基因小鼠肝脏中 FGF-21 mRNA 的水平与对照组正常小鼠相比高出
50～150 倍，同时血中胆固醇、甘油三酯、血糖和胰岛素的水平显著降低。该转基因小鼠血中 β-羟丁酸的含量显著增加，表明有大量酮体的生成，同时伴有脂肪组织减少，白色脂肪组织中脂肪酶含量显著增加以及血中自由脂肪酸含量增加。更重要的是，FGF-21 转基因小鼠尿液中肾上腺素和去甲肾上腺素的含量显著降低，因此认为 FGF-21 不是通过增加循环系统中儿茶酚胺的含量刺激脂肪组织脂解的。这些 FGF-21 转基因小鼠与正常对照组小鼠相比，体温降低 1～2 ℃，自主活动能力减少，同时 24 h 禁食后活动能力显著降低[5, 14]。 FGF-21基因敲除小鼠循环系统中 FGF-21 的水平显著降低，同时伴有严重的代谢紊乱，包括脂肪肝、高甘油三酯血症、血中的自由脂肪酸和胆固醇的含量显著增加以及血中酮体含量的减少[15-16]。重要的是，这些变化只发生在给予高脂饮食的小鼠，正常饮食的小鼠未见异常[14]。
2 FGF-21 的药理学作用
FGF-21 的治疗作用主要体现在对糖脂代谢的调节方面[17]。研究表明，FGF-21 对肥胖啮齿类和灵长类动物有明显的代谢调控作用，包括增强胰岛素敏感性、降低甘油三酯含量和减轻体重[18]。研究表明，给高脂饮食诱导的肥胖小鼠注射 FGF-21 能增加脂肪和能量的消耗、降低血中葡萄糖、胰岛素和脂类含量以及肝脏中甘油三酯含量，逆转肝脏的脂肪变性以及降低近 20% 体重[19]。用 FGF-21 重组蛋白处理的糖尿病 ob/ob 和 db/db 小鼠及肥胖 ZDF 大鼠可以产生同样的效果。在恒河猴中完成的药理药效实验，进一步证实了 FGF-21 在灵长类动物中的代谢调控功能。研究发现，连续 6 周每天注射 FGF-21 蛋白，能导致糖尿病恒河猴中血糖、甘油三酯、果糖胺、胰岛素和胰高血糖素迅速下降；同时，还发现 FGF-21 具有调控脂蛋白的功能，可以改善脂蛋白图谱，包括降
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