上转换纳米材料在生物医学中的应用与研究进展

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上转换纳米材料在生物医学中的应用与研

究进展

摘要: ................................................................................................... Ⅰ Abstract ............................................................................................... Ⅱ 第1章 高对比成像 ............................................................................ 1

1.1 高对比度成像的应用............................................................................... 1 1.2 体内外毒性评价....................................................................................... 3

第2章 细胞成像 ................................................................................ 5 第3章 整体发光成像 ........................................................................ 6

3.1. 被动成像.................................................................................................. 6 3.2. 主动靶向.................................................................................................. 7 3.3. 深层组织成像.......................................................................................... 8

第4章 光学层析成像 ...................................................................... 10 第5章 多模态成像 .......................................................................... 12

5.1. 上转换材料在磁共振成像（MRI）中的应用 .................................... 12 5.2. 上转换材料在X射线计算机断层扫描（CT）中的应用.................. 13 5.3. 上转换材料在正电子发射断层扫描（PET）中的应用 .................... 14 5.4. 上转换材料在多重成像中的应用........................................................ 15

结 论 ................................................................................................. 17 致 谢 ................................................................................................. 18 参考文献............................................................................................. 19

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上转换纳米材料在生物医学的应用与研究进展

摘要:上转换纳米材料在生物医学中具有良好的应用前景，跟传统的荧光材料比较，具有荧光背景低，穿透能力强，对生物组织伤害度低等优点，是目前生物医学领域研究的重要材料之一。除此之外，上转换材料还具备良好的光化学性能，使用时间较长，并且有良好的生物兼容性等特点，能够推动检测及治疗技术的研究与发展。本文主要对于上转换纳米材料在生物医学上的应用进行详细研究与调查，探索上转换纳米材料在各种应用上所面临的问题，进而提出建设性的意见。主要针对目前上转换纳米材料在肿瘤治疗中的应用现状及研究进展进行综合评述及阐述，对上转换纳米材料各种用于肿瘤治疗的方法及各自的优缺点进行了阐述分析，为其进一步研究和应用奠定基础。

关键词:生物医学 上转换纳米材料 荧光材料 肿瘤治疗 研究进展

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Upconversion Nanoparticles: Design, Nanochemistry, and

Applications in Theranostics

Abstract：Upconversion nanomaterials based on rare earth show a good application prospect in cancer therapy. Compared with traditional fluorescent materials, upconversion nanomaterials have many advantages, such as the near infrared laser excited, almost no fluorescent background, remarkable deeper tissue penetration and low biological tissue damage, which lead to a hot research material in biomedical now. Meanwhile, upconversion materials, due to the good photochemical properties, long service life, good biological compatibility and other advantages, promote the development of detection and treatment technology. This work focuses on the application of upconversion nanomaterials in biomedical, and the study of upconversion nanomaterials in the application still have problems, which put forward some advices on current opinion. Application and research of upconversion nanomaterials in the treatment of tumor development are reviewed. In this paper, the advantages and disadvantages of the methods for the treatment of tumor were analyzed, which provided a new potential idea for further research and clinical application.

Keywords: theranostics; upconversion nanoparticles; fluorescent materials; cancer therapy; applications in theranostics

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第1章 高对比成像

1.1 高对比度成像的应用

将成像和治疗联合起来使用于未来个性化药物是生物医学以及现代医疗保健面临的挑战之一[1]。生物医学试剂在诊断中的作用是显示疾病的位置、状态以及对特殊治疗的反应，而试剂诊断作用可能如以下方式呈现[2]：（i）首先是图像引导手术切除肿瘤和术后评价。病变区的外科手术可视化对于准确手术是重要的，因为肿瘤的位置可能会在术前影像与手术切除过程中改变[3]。此外，术后评估，确保完全去除病区是重要的。（ii）其次是传送或释放治疗物到预定的位置。光活化释放-治疗如光动力疗法（PDT）[5]能够破坏肿瘤，或吸收光子的能量转化为热量如光热治疗（PTT）能破坏细胞结构及缩小肿瘤体积。（iii）最后是细胞或代谢途径的破坏。引进的医学试剂的化学物质能够与细胞表面的特殊受体结合，因此扰乱细胞代谢规律达到治疗效果[6]。生物医学能够通过提高技术的多样性如采用综合影像或改进治疗方案提高治疗效果。在开发新的生物医学试剂中诊断功能与分子成像相结合起着重要的作用[7]。PL成像是生化和分子生物学中的一种重要技术手段，它在医疗诊断、生物检测、DNA测序和基因组学的变革中占主导地位[8]，可以被用来研究大范围生物标本,从细胞到体外组织样品,并在生物体上活体成像，涵盖范围广泛，从亚微米大小的病毒和细菌到宏观生物物[9]。因此，PL成像是一种强大的非侵入性工具，可看见亚细胞级组织形态的细节。然而，传统的荧光显像剂光学性质和治疗功能较差已经严重阻碍了他们用在生物医学领域的应用。

荧光成像通常采用外源性的试剂，其中包括有机染料[10]，有机改性的二氧化硅[11]，荧光蛋白[12]，金属配合物和半导体量子点[13]。大多数这些传统的试剂是利用斯托克斯位移发射，激发光在紫外线（UV）或蓝绿色可见光谱范围内。这些传统的PL成像剂在这样的光谱范围内有一些限制：（i）低背景信号（SBR）造成的干扰荧光和生物组织散射的强光（如毛皮、皮肤和组织）；（ii）UV低穿透能力和可见光激发或生物组织的散发光；（iii）由于长期暴露于短波，尤其是紫外激发而导致潜在DNA损伤和细胞死亡。此外，基于重金属的量子点的生物成像，由于它们含有有毒元素（如镉、汞、铅），导致材料本身高毒性。众所周知，生物组织在近红外（NIR）700?1100 nm范围具有光学透明窗[9]。近红外

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激发光使得光穿透能力更强并减少光的利用率，而且自发荧光低，减少光散射和光毒性[14]。具有双光子激发或二次谐波的试剂，利用长波长的光，最近应用于细胞和小动物成像，来克服传统试剂的缺点[15]。但是，因为它们涉及低效的非线性光学过程，他们需要昂贵的超短脉冲激光器（如飞秒激光）激发。

图1.1 UCNPs高对比度成像领域应用示意图

对于生物成像来说，稀土掺杂上转换纳米粒子（UCNPs）是一种有前途的新型成像试剂[16]。UCNPs利用连续的多光子吸收,将寿命长和阶梯状的三价镧系离子的嵌入到能产生高能量的反斯托克斯发光能源中[17]。它将两个或两个以上的低能量激发光子（一般为近红外光），转换成短波长的发射光（如近红外，可见光和UV）。该过程不同于有机染料和量子点的非线性多光子吸收，这涉及到虚拟状态同时吸收的两个或更多光子的过程，一个UC过程的效率一般比非线性多光子吸收高几个数量级，从而使UC过程由低成本的连续波（CW）产生的脉冲非线性多光子激发激光代替超短激光二极管。UCNPs上有多个属性，使它们适合于成像、诊疗和治疗，其独特的变频能力通常是无法适用于现有的内源性和外源性荧光基团，从而为医学诊断和治疗提供许多与众不同的特点。就生物成像而言，上转换材料具有独特的优点，如提高信噪比使得自发荧光背景几乎为零，大的反斯托克斯很容易通过激发波长来区分PL，发射光谱窄使得多重成像容易、高耐漂白使其适合长期不断成像。此外，它们都不闪烁，没有散射光，并且由于在近红外区域激发，光学透明窗内允许组织深层渗透。生物医学UCNPs的一个新的方向就是利用分层构建纳米结构的UC发光成像与其他的成像方式结合用于体外和体内诊断，如磁共振成像（MRI）[18]，计算机断层扫描（CT）[19]、单光子发射断层（SPECT）[20]、正电子发射断层扫描（PET）[21]以及PTT[22]，PDT