综述
肿瘤的多药耐药及其逆转剂研究进展
安徽省肿瘤医院 桂留中
化疗仍是恶性肿瘤的重要治疗手段之一，然而肿瘤细胞的耐药常使化疗最终失败。根据肿瘤细胞
的耐药特点，耐药可分为原药耐药（Primary drug resistance,PDR）和多药耐药（Multidrug resistance ,MDR）。PDR只对诱导药物产生耐药而对其他药物不产生交叉耐药性，如抗代谢药类；MDR则是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药产生抗药性的同时，对其他结构和作用机制不同的抗肿瘤药产生交叉耐药性。MDR的表现十分复杂，既可有原发性（天然性）耐药，也可有诱导性（获得性）耐药；还有典型性和非典型性耐药之分。由于MDR给化疗带来了困难，近年人们对其产生的机制以及试图寻找逆转剂做了大量的工作。本文简介MDR产生的机制并着重介绍近年逆转剂的研究进展。
1. MDR产生的机制
1.1膜糖蛋白介导的机制
1.1.1 P-gp与MDR 1976年Ling等首先在抗秋水仙碱的中国仓鼠卵巢细胞株上发现了一种能调
[1]
节细胞膜通透性的糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）,因其相对分子量为170kd，又称P-170。。P-gp主要分布在有分泌功能的上皮细胞的细胞膜中，在人类正常组织中有不同程度的表达，其中肾上腺、肺脏、胃肠、胰腺等组织中表达较高，而在骨髓中表达较低。P-gp属于ATP结合盒家族的转运因子，其生理功能为在ATP供能下将细胞内的毒性产物泵出细胞，对组织细胞起保护作用。P-gp由mdr1基因编码产生。人类mdr1基因位于7号染色体长臂2区一带一亚带（7q21.1）。1986年，Gros将编码P-gp的mdr1cDNA直接转染敏感细胞后，转染细胞表现出完全的MDR表型，从而提供了P-gp能够导致多药耐药的有力证据。
现已证明，许多肿瘤原发性或获得性耐药均与P-gp过量表达有关。P-gp随mdr1基因扩增而增加。P-gp有多个药物结合位点，因而具有多种药物泵出功能，不过其底物多为天然性抗癌药如长春碱类、蒽环类、紫杉醇类和鬼臼毒素类等。由于P-gp能逆浓度差将药物泵出胞外，使细胞内药物浓度降低，从而减弱了药物的细胞毒作用。 1.1.2 MRP与MDR 1992年Cole等在两种非P-gpMDR细胞中发现了一种膜转运蛋白基因过度表达，并由其命名为mrp基因。该基因位于人类染色体16q13.1，由其编码组成的跨膜糖蛋白称为多药耐药相关蛋白（Multidrug resistance-associated protein ,MRP），相对分子量为190kd，也属于ATP依赖性跨膜转运蛋白类。MRP的MDR相对机制与P-gp相似又有不同，相似的是都可依赖ATP供能将药物泵出细胞外，不同的是：① MRP转运时或与GSH结合，或与GSH共转运，改变药物在胞内的分布以降低核内药物浓度，从而使药物在DNA靶点的绝对浓度降低；② 通过形成CL通道或改变通道活性而改变细胞质或细胞器内的pH值，而肿瘤细胞内pH值降低将导致质子化的药物大量外排。MRP与P-gp之间存在交叉耐药种类，包括长春碱类、阿霉素、足叶乙苷等，均为
[1，2,3]
能与GSH共结合的药物。
1.1.3 LRP与MDR 1993年Scheffer发现小细胞肺癌中有lrp基因表达，该基因定位于16q13.1-16q11.2，编码相对分子量为110kd蛋白，称肺耐药相关蛋白（Lung resistance-associated,LRP）。该蛋白是穹隆蛋白的主要成分，阻止以细胞核为靶点的药物通过核孔进入胞核，并将进入胞浆的药物转运到运输囊泡中，以胞吐的方式排出胞外，从而影响胞内的药物转运与分布，致靶点药物浓度下降，但亦依赖ATP供能。LRP分布在人体体腔上皮、分泌器官等正常组织中，也不同程度地分布于各种肿瘤组织中。LRP不仅对蒽环类、生物碱类、鬼臼毒素类产生耐药，也对以DNA为靶点的非P-gp和MRP介导耐药的顺铂、卡铂等烷化剂产生耐药。 1.1.4 BCRP与MDR 1998年美国3个不同的研究小组相继报道无P-gp和MRP表达的乳腺癌耐药细胞系以及结肠癌耐药细胞系发现新的肿瘤耐药蛋白。后经RNA指纹分析技术发现，这些肿瘤细胞
1
有一2.4kb的mRNA过度表达，该mRNA编码一种655个氨基酸的蛋白质，被命名为乳腺癌耐药相关蛋白（BCRP）。该蛋白也是依赖ATP供能将化疗药物泵出细胞外导致MDR。免疫荧光显像证实BCRP主要位于细胞膜上，参与膜内外药物的转运，而不是像MRP那样主要改变药物在胞内的分布。过度表达BCRP的肿瘤细胞株对米托蒽醌、阿霉素、柔红霉素、鬼臼乙叉苷、喜树碱类产生交叉耐药，而对长春新碱、紫杉醇等较少交叉耐药。 1.2 酶介导的MDR
1.2.1谷胱甘肽转移酶（GST）与MDR GST是机体中催化GSH与亲电物质发生结合的一类酶系，是由同源或异源二聚体组成的超基因家族，到目前为止，共发现5类，即α、ζ、μ、θ、π。其中GST-π与恶性肿瘤关系最为密切.GST-π可催化亲电子物质与GSH结合,形成GSH-药物结合物,增加其水溶性促进代谢,最终将毒物从尿中排出或降解为无毒性的醇类物质,从而降低抗肿瘤药物的细胞毒作用.其主要介导顺铂、烷化剂、蒽环类的耐药.研究表明,肿瘤耐药程度与GST-π表达高低成正比.
1.2.2拓扑异构酶（Topoisomeras，TOPO） TOPO是一种能催化DNA超螺旋结构局部构型改变的基本核酶，分为Ⅰ、Ⅱ两类。其中TOPOⅡ与细胞耐药关系密切。TOPOⅡ是依托泊苷、替尼泊苷及蒽环类等的作用靶点。肿瘤细胞由于快速增长的特性，其TOPOⅡ含量及活性远高于正常细胞。含量越高，抗肿瘤药物作用靶点越多，化疗效果越好，反之效果差。已证明一些耐药肿瘤细胞内TOPOⅡ含量下降或活性减弱。因此TOPOⅡ含量可作为化疗的一个敏感性指标参数。此种耐药并不伴随P-gp或MRP的表达，因此又称为非典型性耐药。
1.2.3蛋白激酶C(PKC)与MDR PKC是一组Ca/磷脂依赖的同工酶，几乎参与所有MDR的调节。P-gp是PKC催化磷酸化的底物，P-gp磷酸化后可被激活。PKC也可使MRP、LRP、GST和TOPOⅡ磷酸化而被激活。
1.2.4 环氧化酶（Cyclodxygenase,COX） 是前列腺素合成过程中的关健酶，是一种膜结合蛋白，存在于核膜和线粒体上。其中COX-2是诱导型酶。近来一些研究表明，COX-2不仅通过多种机制参与肿瘤的发生发展和预后，还可能参与MDR的调节：人和鼠COX-2基因侧翼区含2个NF-kB结合位点，COX-2可能通过NF-kB途径调节P-gp的表达；COX-2的催化产物PGE2可使PKC上调而
[4]
活化P-gp和MRP。一项研究表明，54例非小细胞肺癌中，COX-2阳性表达率为59.3%，P-gp表达率为46.3%，相应癌旁正常组织未见COX-2表达；在COX-2阳性组中，P-gp阳性表达率65.6%，
[5]
明显高于COX-2阴性组的18.2%。刘军等检测48例胃癌组织中COX-2阳性为29例（60.4%），
P-gp阳性31例（64.6%）；29例COX-2阳性者中有24例P-gp表达阳性。1.3 凋亡调控基因介导的MDR 1.3.1 P53基因 P53基因位于17号染色体短臂，因编码相对分子量为53kd的核磷酸蛋白而命名。P53基因有两种：野生型和突变型。野生型是抑癌基因，可诱导肿瘤细胞凋亡，控制处于生长停止状态的静止期细胞从G0期到G1期的转变。野生型P53产物P53蛋白半衰期较短，一般无法用免疫组化法检测到。突变型不仅失去抑癌基因的作用，而且导致癌细胞凋亡信号丧失，从而增加癌细胞对抗癌药物诱导凋亡的耐受力。野生型P53能从基因转录水平抑制P-gp表达，而突变型P53将失去此作用，甚至能激活mdr1基因下游启动子转录活性，从而导致耐药。突变型P53基因所表达的蛋白结构改变，半衰期延长，而且易检测，广泛存在于多种肿瘤组织中。当用免疫组化法在癌组织中检测到P53蛋白时，便可认定P53基因发生了突变。 1.3.2 bcl-2家族 bcl-2家族是一类与细胞凋亡有关的基因家族，也是一个同源蛋白家族。Bcl-2是抑制细胞凋亡的重要基因，是决定肿瘤预后的重要指标。该基因表达增强能显著抑制细胞凋亡。Bcl-2不仅促进化疗和放疗的耐受，而且提高肿瘤复发率和恶变的潜力。 1.4 其他
DNA的去甲基化：目前，DNA甲基化作为一种基因外遗传信号逐渐为人们所熟知。DNA甲基化是在DNA甲基转移酶的作用下，以S-腺苷甲硫氨酰为甲基供体，将甲基转移到胞嘧啶的第5位上。
2
启动子区域的甲基化对基因的表达有明显的抑制作用。1997年Kusaba等首先提出，甲基化可能是调控mdr1基因表达的开关。该研究小组将携带人mdr1基因的酵母人工染色体转染至小鼠细胞中,用长春新碱诱导成耐药株,然后将其与敏感株比较.结果显示,耐药株mdr1基因的选择性表
,
达增高,同时该基因5端呈低甲基化状态,推测用化疗药物后,mdr1基因编码的P-gp表达增高可能
,[7]，
与该基因的5位启动子区域的去甲基化状态有关.朱燕等也发现AL和MM患者骨髓mdr1基因表达水平与基因转录起始点上游110和150处的2个CCGG位点的甲基化程度呈负相关.
[8]
此外,葡萄糖神经酰胺合成酶的过表达、肿瘤细胞的乏氧以及细胞内pH值降低均可导致肿瘤细胞的MDR. 2. MDR的逆转
从上看出肿瘤的多药耐药机制十分复杂,多数肿瘤细胞中几种耐药基因同时存在。张燕[9]
等检测120例成人常见肿瘤标本P-gp、MRP、LRP、GST、TOPO-Ⅱ的表达,结果2种或2种以上耐药基因的表达率达95.83%,5种耐药基因共表达率达21.67%。虽然有些细节还有待进一步证明,但P-gp介导的耐药最为常见,其机理也较为清晰,目前的逆转剂大多针对P-gp发挥作用.
2.1 化学药物逆转剂
包括钙通道拮抗剂、环孢素类、蛋白激酶抑制剂等.前二者本身就是P-gp的底物,可与化疗药物竞争性地与P-gp结合,从而增加细胞内药物浓度.最常用的就是维拉帕米、尼卡地平等。体外
-1-1-1
测定维拉帕米浓度为2.5ug.ml时,KBV200对长春新碱的IC50从1152nmol.L降至253nmol.L,当维
-1-1
拉帕米浓度为10ug.ml时,其IC50降至13.5nmol.L,也即长春新碱对KBV200的细胞毒性增加84倍[10][11]-1
.另一项研究表明,裸鼠口服维拉帕米20mg.kg与丝列霉素联用,抑瘤率由35.79%提高到
[12]-1
73.24%.陈贤鸿等用尼卡地平抑制肝耐药细胞BEL-7402/ADM增殖时发现,5.0ug.ml的尼卡地
[13]
平与ADM合用时,ADM的IC50显著降低,细胞内ADM浓度升高,且呈剂量依赖性.江清林用环孢素A逆转多药耐药取得良好的临床效果。但高浓度的钙拮抗剂有严重的心血管副作用,环孢素A有免疫抑制性和肾毒性,这就限制了这些药物临床使用的剂量,难以达到预期的逆转效果。近年人们相继开发出第二代逆转剂,主要有右旋维拉帕米和来源于环孢素的衍生物PSC833等.右旋维拉帕
[14]-1
米的心脏作用远小于混旋维拉帕米。方刚等用1.25umol.L的右旋维拉帕米即可显著增加耐药KBV200细胞对长春新碱和阿霉素的敏感性,此浓度能被人体所接受.PSC833是环孢素A的衍生物,
[11]
无环孢素A的免疫抑制和肾毒性作用。阎蓓等用无毒剂量的PSC833给荷瘤裸鼠口服,使丝列霉素的抑瘤率提高了1.32倍.但PSC833的逆转机理尚不清楚,有报道认为其不是P-gp的底物,而是
[15]
直接阻碍mdr1基因的表达。
2.2 以脂质体或大分子为载体克服耐药 脂质体作为抗肿瘤药物载体具有能增加与肿瘤的亲和力、增加肿瘤细胞对药物的摄取量从而克服耐药性。但早期开发的普通脂质体载体药物制剂易被网状内皮系统识别,不能有效发挥药物活性。近年研究开发的表面用聚乙二醇修饰的长循环脂质体解决了上述问题.目前进入临床前和临床试验的有多柔比星、米托蒽醌、柔红霉素等长循环脂质体[16]
.
[17]
金涌等用半乳糖神经酰胺为主要膜脂质材料制备了5-氟尿嘧啶半乳糖神经酰胺脂质体(5-FU-GCL),并对其体外对耐5-FU的HepG2细胞株的抑制作用及其抗耐药性进行了考察。结果表明,5-FU-GCL对耐5-FU的HepG2细胞株的IC50远小于游离的5-FU,进入胞内的浓度远比游离5-FU高,并认为其作用还与抑制胞内胸苷酸合成酶的表达和增加NO含量有关.
肿瘤组织的血管系统具有不连续的内皮导致肿瘤血管的非特异性渗透，允许大分子药物渗入肿瘤组织，同时肿瘤组织缺乏淋巴管引流，这样可阻止在肿瘤细胞中积聚的大分子药物被清除，这种效应称为EPR效应。以N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺为载体与多柔比星以肽键结合后延长了多柔比星的半衰期，但由于此肽键稳定，静注后可确保无游离的多柔比星在循环系统中释放，增加了治疗指数。人卵巢癌细胞体外实验显示其能克服与MDR有关的P-gp药物外排泵。同类物净司
[6]
3
他汀和培门冬酶也有相似作用。
2.3 中药逆转MDR 近年来,从中药中寻找逆转MDR的活性成分成为一大研究热点。
2.3.1 β-榄香烯乳剂 该成分是从中药莪术中提取的一种非细胞毒抗肿瘤药物,能够提高机体的
[18]
免疫力,无心\\肝\\肾器官损害和骨髓抑制等副作用。胡军等测定了其对MCF-7/ADM细胞株对阿
-1
霉素耐药的逆转作用。结果表明,无毒剂量的β-榄香烯乳剂(6ug.ml)的逆转倍数为2倍,也是通过增加细胞内阿霉素浓度来实现的。
2.3.2 苦参碱 苦参类生物碱广泛存在于豆科槐属植物苦参、广豆根中,主要包括苦参碱和氧化苦
[19]
参碱。在众多的苦参类生物碱中以苦参碱的抗肿瘤活性最高。陈鸿雁等研究了苦参碱与6种抗肿瘤药联用对KBV200耐药细胞株P-gP表达的影响。结果表明,苦参碱与长春新碱联用后P-gP的表达从46.09%下降到10.49%,与阿霉素联用后从32.09%下降到8.89%,而与平阳霉素\\5-氟尿嘧啶\\
[20]
环磷酰胺\\顺铂分别联用后,P-gp表达无明显变化.李宏建等观察了苦参碱对模拟临床化疗CFP方案诱导的小鼠S180肿瘤细胞获得性多药耐药的逆转作用,结果亦证实了苦参碱对P-gP表达的抑制作用,同时能增加细胞凋亡因子FAS和TRAIL的表达,降低细胞黏附因子CD54的表达。
2.3.3 汉防己甲素和蝙蝠葛碱 二者均是汉防己的主要有效成分,属异喹啉生物碱,是一种弱钙通
[21,22]
道阻滞剂,其耐药逆转机理与维拉帕米相似.汉防己甲素是报道得最多的中药单体逆转剂。 2.3.4 丹参酮 丹参酮是丹参的主要化学成分,一直应用于心血管疾病的治疗,副作用低。丹参酮也
[23]
有钙离子拮抗效应,逆转MDR机制也是减少药物被P-gP外排。刘长剑等对比了丹参酮和微乳丹参酮对人白血病耐药细胞株K562/ADM的多药耐药逆转效果。结果表明,2者均能降低ADM的IC50值,提高细胞凋亡率,微乳丹参酮的作用更显著。微乳作为载体使药物更易到达靶细胞.作者同时测定了bcl-2的表达水平,结果丹参酮、空白微乳、微乳丹参酮均能抑制bcl-2的表达,但以后者作用最强。
2.3.5 茶多酚与川芎嗪 茶多酚是从茶叶中提取的多酚类化合物,主含的单体成分为表儿茶素\\表
[24]
没食子儿茶素。粱刚等探讨这两种成分体外逆转人肝癌耐药细胞株BERL-7404/ADM对ADM耐药
-1-1-1
的作用。结果二者ADM的IC50由 36mg.L分别下降至2.3mg.L和1.9mg.L,并使mdr1的表达与对照组相比分别下降27.6%及41.3%,表没食子儿茶素作用更显著。
川芎嗪则是从川芎根茎中分离提纯的生物碱之一，广泛用于治疗心脑血管疾病，早年即有它
[25]
可部分纠正ADM对小鼠腹水癌的耐药性报道,近年解霞等进一步证实了它可逆转人乳腺癌MCF-7/ADM对ADM的耐药，亦是通过抑制P-gP的表达发挥作用。
2.3.6 单位中药 槐耳颗粒为国家中药一类新药，本身有良好的促进凋亡和免疫增强作用。张玉宝等的研究证明它能逆转人乳腺癌MCF-7/ADM对ADM的耐药作用，降低ADM的IC50值，增加胞内ADM浓度，使耐药细胞株的mdr1表达水平下调。
[27]
李秀荣等报道了中药漏芦抽提剂逆转肿瘤MDR及诱导凋亡的作用：阿霉素与其合用增加人乳腺癌MCF-7/ADM的被杀伤率，使细胞停滞于G2-M期，6小时细胞死亡率是单用ADM的1.72倍，与维拉帕米相似；与单用相比，P-gp、bcl-2、端粒酶均显著降低。
此外，雅胆子油乳、姜黄素、雄黄、人参皂苷以及一些中药复方等也都被证实有逆转MDR作用。
2.4 免疫逆转MDR
2.4.1 抗体逆转MDR 主要有：①针对P-gp的抗体：这类抗体均识别P-gp膜外表位，且不同抗体逆转的耐受药物不同，同时抗体介导的免疫反应也参与了逆转。如用MRK-16修饰的阿霉素免疫
[28]
脂质体在6小时后使非小细胞肺癌SPC-A1/TAX胞内阿霉素浓度增加17.34倍。另一P-gP单抗
[29]
JSB-1对人肾癌具有明显的调节增敏作用。②APO-1单抗：FAS抗原是存在于细胞膜表面的糖蛋白，又称APO-1抗原，属于TNF受体超家族。抗APO-1抗体与恶性肿瘤细胞膜表面APO-1结合，可触发和诱导细胞凋亡。对于APO-1抗原低表达或无表达的MDR肿瘤，可通过构建FAS抗原表达
[30]
载体，转染到这些细胞中，促使FAS抗原高表达后即可应用APO-1单抗触发凋亡。
[18]
4
2.4.2 细胞因子逆转MDR 机体免疫系统中许多细胞因子，如TNF、IL-2、INF等可降低mdr1编码的P-gp的表达水平，增加细胞对MDR相关药物如阿霉素、长春新碱等的敏感性，说明这些细胞
[31]
因子基因的转录和表达可逆转肿瘤细胞的MDR。
2.5 反义寡聚脱氧核糖核酸（AOD）逆转MDR 利用AOD逆转MDR成为近年来研究的热门。AOD可通过人工设计得到，可以与靶RNA如mdr1的RNA互补结合，干扰mRNA翻译从而减少P-gp等的合成。但是转录是一个连续的过程，随着新的mRNA不断生成，则需要大量的AOD来阻断持续发生
[32]
的mRNA翻译，这使得AOD在临床广泛应用受到限制。LABROILE等设计了一种27-mer的AOD，其可与mdr1基因结合形成三螺旋结构，从而大辐减少了AOD的用量。
2.6 其他 核酶逆转MDR：核酶具有核苷酸内切酶的活性，能专一性地切割靶酶RNA，抑制其基因表达，终止P-gp合成。对于抗mdr1核酶基因不足的肿瘤细胞，可以采用人工转染的方法来恢复
[33,34]
瘤细胞对化疗药物的敏感性。
植入促凋亡基因：如野生型P53能诱导DNA受损的细胞凋亡，国内已有以腺病毒为载体的P53基因上市（商品名：今又生），将其注入瘤区，增加鼻咽癌、卵巢癌对放、化疗的敏感性。
此外，核糖核酸干扰技术、将耐药基因转染至造血干细胞以便耐受高剂量化疗药物从而间接解决MDR等也都在研究中。
结语 肿瘤多药耐药的机制十分复杂，有些机制尚不清楚，多重MDR是肿瘤多药耐药的主要形式。目前在研的逆转剂种类繁多，大多是针对P糖蛋白发挥作用。但或因毒副作用大，或因机理不清晰，或因价格昂贵等多种原因，要过渡到临床尚需做大量的工作。中药逆转剂关注较多，有些已在临床广泛使用，但作用靶点较为单一，尚无系统的理论总结。相信随着人们对肿瘤分子生物学机制认识的不断深入，基因工程技术的不断发展，人类定能寻找到安全、高效的MDR逆转剂。
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